Validering av KDRI | KDPI för val av utvidgade kriterier njurdonatorer / Nefrologic Auctoris

introduktion

njurtransplantation från givare med utvidgade kriterier (ECD) diskuteras av två skäl: (1) obalansen mellan tillgängliga organ och patienter på väntelistan för njurtransplantation och (2) förändringarna i givarens profil. Hemorragisk eller ischemisk stroke har blivit den främsta dödsorsaken, detta är förknippat med en ökning av både medelåldern och riskfaktorerna för kadaveriska givare.1 med hjälp av unos 20012-kriterierna för val av givare skulle mer än 50% av de givare som genereras årligen i Spanien märkas som ECD-givare, vilket ibland kräver preimplantbiopsi för att bedöma transplantatets livskraft.

under det senaste decenniet har flera skalor utvecklats för att mäta prognosen för transplantatet som försöker eliminera dikotomin hos standarddonator (SCD) jämfört med ECD-givaren. Tanken är att utföra en individualiserad bedömning av transplantatkvalitet och transplantatöverlevnad, med tanke på egenskaperna hos både givare och mottagare. Ingen av dessa skalor har validerats för förutsägelse av transplantatfunktion hos ECD-givare i de olika länderna.3 Njurgivarriskindex (KDRI)4 och dess anpassning till Njurgivarriskprofilen (KDPI)5 har utvecklats av American Registry of Transplants. KDRI beräknar den relativa risken för transplantatfel och graderna är från 0,5 och 3,5. KDPI-poängen är från 0 till 100 poäng med en tabell med tilldelade värden till poängen som erhållits från givarparametrarna för KDRI-poängen, där en poäng på 85 innebär att 85% av givarna är av bättre kvalitet. Båda poängen har associerats med överlevnaden av det transplanterade organet.

i Spanien utvärderas ECD-transplantat genom preimplantationsbiopsi. I Andalusien utförs biopsin som en del av transplantationsprotokollet hos patienter med UNOS-kriterier och utvärderas efter det andalusiska protokollet för utvärdering av njurbiopsi.6 för närvarande finns det inget validerat kliniskt verktyg för att fatta beslut utöver unos 2001-kriterierna. Nyligen har dock KDPI-poängen föreslagits som ett alternativ till njurbiopsi före implantation.

målen för denna studie är:

• för att utvärdera korrelationen mellan KDPI och histologiska poäng (preimplantatorisk njurbiopsi) hos ECD-givare.

• för att bedöma förhållandet mellan KDRI, KDPI, histologisk poäng och transplantatöverlevnad.

MethodStudy design

Detta är en retrospektiv kohort inklusive alla ECD: er som genomgick preimplantbiopsi från 1 januari 1998 till 31 December 2010 i Granada-Ja Aubbign-området, som tillhandahåller hälsovård till en befolkning på 1 593 710 och utförde cirka 60 kadaveriska njurtransplantationer per år.

definitioner

biopsierna utfördes med renal kil, enligt de tidigare publicerade kvalitetskraven7 proverna fixerades i Glyofix 2G (Pacisa-Giralt, Barcelona, Spanien) och behandlades i Patologiavdelningen vid Universitetskomplexet i Granada med hjälp av den accelererade inkluderingsmetoden i paraffin med mikrovågsugn, enligt standardförfarande, och de färgades med hematoxylin–eosin och periodisk syra Schiff-fläck. Den histologiska utvärderingen utfördes enligt Andalusian preimplantation renal biopsi assessment protocol.7 beräkningen av poängen baserades på procentandelen glomerulär skleros bestämd kvantitativt och på ett semikvantitativt sätt: tubulär atrofi, neointimal arteriell tjocklek och interstitiell fibros. Ett prov var tillräckligt om det innehöll minst 25 glomeruli och 2 små artärer. En poäng av 7-talet ansågs vara en gynnsam histologi för transplantation.

KDRI-poängen beräknades enligt formeln från Rao et al.4 kdpi-poängen beräknades med hjälp av formeln som finns på webbplatsen för Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN/UNOS).8 kdpi-poängen erhålls från en tabell som tilldelar en procentandel till ett värdeområde som härrör från givardata i kdri-poängformeln.9 till exempel motsvarar en poäng mellan 1.443571 och 1.466165 en KDPI på 85%. Poängen som härrör från givardata för KDRI-poängen användes för att utföra statistisk analys; procentandelen (KDPI) erhållen med extrapoleringstabellen användes inte för statistisk analys. Detta tillvägagångssätt eliminerar förlusten av information som skulle generera gruppering av givarpoängvärden i intervaller för att tilldela ett procentvärde. I de olika avsnitten uttrycks kdpi-värdena som antal poäng och procent (inom parentes).

kreatininclearance från givare uppskattades med Cockroft–Gault-formeln.

transplantatets fördröjda funktion definierades som behovet av dialys i den omedelbara posttransplantationsperioden.

Statistikanalys

den statistiska analysen utfördes med hjälp av pspp4-GNU GPL V3-paketet och r-comander UCA-paketet. Normalfördelning testades av Shapiro-Wilk-testet eller Omnibus-testet av D ’ Agostino-Pearson. Skillnader mellan medel analyserades av Student t-test eller ANOVA, efter analys av de etablerade användningsvillkoren. Chi-square-testet användes för att jämföra proportioner. Korrelationen mellan den histologiska poängen och KDPI-och KDRI-poängen gjordes med hjälp av Spearman-korrelationskoefficienten och ROC-kurvan. Överlevnadsanalysen uppskattades med Kaplan-Meier-metoden och den statistiska signifikansen mellan överlevnadstiderna bestämdes med log-rank-testet. Den multivariata överlevnadsanalysen utfördes av Cox proportionella risker för att identifiera variablerna som påverkar total överlevnad. Nivån av statistisk signifikans var p

0,05.Resultategenskaper hos studiepopulationen

under studieperioden fanns 120 givare i vilka totalt 220 biopsier utfördes före transplantation.

av de totala njurtransplantaten ansågs 144 vara lämpliga för transplantation (65, 5%) och 76 ansågs inte lämpliga för transplantation (34, 5%). Korrelationen mellan KDPI och histologiska poäng utvärderades i 197 transplantat, eftersom det i de återstående 23 inte var möjligt att beräkna KDPI-poängen på grund av bristen på objekt som behövde göras. Av de 144 berättigade transplantaten transplanterades 114. Ytterligare 30 transplantat implanterades inte på grund av anatomiska eller extraktionsproblem, eller de transplanterades i en annan provins och transplantatöverlevnaden kunde inte utvärderas så att de eliminerades från analysen. Den genomsnittliga uppföljningstiden var 6,4 år (SD 3,9). Donatorernas medelålder var 63,1 år (SD 8.2) fanns det mestadels män (n=145, 67, 1%), icke-diabetiker (191, 86, 8%) och utan andra kardiovaskulära riskfaktorer (173, 80, 8%). Den främsta orsaken till död ECD givare var cerebrovaskulär sjukdom (172, 78,2%), med en dominans av hemorragisk stroke (153, 70,2%). Medelåldern för mottagarna var 56,8 år (SD 10,9), med en genomsnittlig dialysårgång på 3,2 år (SD 2,4). Den immunsuppressiva behandlingen inkluderade huvudsakligen prednison, kalcineurinhämmare (cyklosporin eller takrolimus) och mykofenolatmofetil. Fördelningen av immunsuppressiv behandling presenteras i Tabell 1. Totalt 107 patienter (93,8%) var på steroider under hela studieperioden. Andelen fördröjd transplantatfunktion och akut avstötning var 51,75% (59 patienter) respektive 15% (17 patienter).

användningen av KDPI för att bestämma njurbiopsi

i vår kohort av 197 transplantat är variabeln KDPI-poäng en kontinuerlig fördelning (medelvärde 1,58/90, SD 0,21, minimum 1,07/57, maximalt 2,04/99). Medianpoängen för biopsierna var 5 (intervall 1-7) för de stödberättigade transplantaten och 8 (intervall 8-14) för de icke elegibla transplantaten. Biopsipoängen och KDPI-poängen visar en direkt korrelation (se scatter plot, Fig. 1) med Spearman korrelationskoefficient 0,24 (p

0,01). Den genomsnittliga kdpi-poängen från elegible och non elegible transplantat var signifikant olika (1.56/89, SD 0.22 vs 1.66 / 93, SD 0.15 respektive) (p0.01). En ROC-kurva konstruerades för att identifiera de olika kdpi-poängskärpunkterna (Fig. 1). Avtalet mellan båda poängen är diskret, även om det är signifikant (AUC 0,64, 95% CI: 0.59–0.71). Fig. 1 visar känslighets-och specificitetsindex för olika skärpunkter. För ett cut-off-värde på KDPI på 1,59 / 91 är känsligheten 68% och specificiteten är 56%. Det negativa prediktiva värdet för en poäng på 1,59 är 65%. Således med en poäng lägre än 1, 59 kan 65% av biopsierna vara eleganta.

Fig. 1.

känslighets-och specificitetsindex för olika skärpunkter.

(0.25 MB).

förhållandet mellan kdpi, KDRI och histologi med överlevnad

variablerna KDPI-poäng (medelvärde 1,47/86, SD 0,15, min 1,08/59 och max 1,88/97) och KDRI (medelvärde 1,08, SD 0,15, min 0,73, max 1,6) har en normalfördelning. Biopsiens medianpoäng är 4 poäng. Transplantatens genomsnittliga överlevnad är 5,4 år (SD 3,74) med en maximal uppföljning på 13 år (se överlevnadskurva, Fig. 2). Överlevnad vid ett år och vid 5 år är 94,4% respektive 84,8%. I slutet av uppföljningen fungerade 74 transplantat (67,9%) fortfarande, 17 patienter (15.6%) fick dialys och 18 patienter (16,5%) hade dött.

Fig. 2.

Överlevnadskurvor stratifierade av KDPI-och KDRI-poängen vid olika skärpunkter.

(0.35 MB).

vi har utfört en multivariat analys med Cox-regression för att identifiera variabler relaterade till transplantatöverlevnad. Initialt utfördes en bivariatanalys för att identifiera variablerna som visar ett statistiskt signifikant inflytande på transplantatöverlevnad (Tabell 2). Variablerna med statistisk signifikans var akut avstötning, KDPI och KDRI. I analysen justerad för akut avstötning (tabell 3) var kdpi-och KDRI-poängen associerade med transplantatöverlevnad. Fig. 2 visar överlevnadskurvorna stratifierade av kdpi-och KDRI-poängen vid olika avstängningspunkter. För en KDPI–poäng på 88% och en KDRI–poäng på 1,2 var överlevnads-HR 2,45 (95% CI: 0,99-6,08, p=0,05) och 2,82 (95% CI: 1,11-7,13, p=0,02). Donatorns ålder var inte en avgörande faktor för transplantatöverlevnad i vår patientkohort. Den prediktiva kraften för överlevnad vid 5 år var 0,54 respektive 0,64 för KDPI respektive KDRI (Fig. 2).

diskussion

i vår kohort av ECD-patient fann vi en måttlig korrelation mellan KDPI-poäng och preimplantatorisk njurbiopsi. Både kdpi-och KDRI-poängen är relaterade till överlevnad och båda är potentiellt giltiga för givarval i ECD-graftgruppen.

nyttan av KDPI och preimplantationsbiopsin för att bedöma transplantat från ECD-givare är inte fastställda. I den aktuella studien visar KDPI-poängen och njurbiopsin före implantation en måttlig överensstämmelse. Den genomsnittliga kdpi-poängen i denna studie var 1,47 / 86%: den är över 85%, vilket är avstängningspunkten för rekommendation av biopsi i andra länder10 eftersom andelen kasserade organ kan nå 38% och överstiga 60% för poäng på 90 eller högre.11 andelen kasserade transplantat i vår kohort av patienter var 10, 26 och 16% för KDPI-värden lägre än 80, mellan 80 och 90 respektive större än 90. Gandofini et al.11 utförde en studie med liknande design i en stor kohort av patienter. Preimplantationsbiopsin gjorde det möjligt att minska andelen organ som skulle ha kasserats i KDPI-poäng över 80 och 90, med utmärkta överlevnadsresultat. Dessa resultat gör det oklokt att använda KDPI i vår miljö som det enda verktyget för att acceptera eller avvisa ett njurtransplantat, som Pascual och p Aucribrez anger i en ny ledare i denna tidskrift12 och som andra författare har föreslagit i andra länder.13

vi är överens om att värdet på biopsin har överskattats och det är dags att nå en balans mellan kliniska och histologiska parametrar, vilket optimerar resurserna utan att öka andelen kasserade organ. De histologiska poängen i kombination med KDPI har fördelar jämfört med den klassiska SCD/ECD-divisionen, men det är nödvändigt att upprätta en avstängningspunkt för att indikera preimplantationsbiopsin som möjliggör individualiserade beslut om givarna. Vi finner det osannolikt att en klinisk prövning skulle kunna genomföras för att bedöma nyttan av biopsi som föreslagits av andra författare,14 med tanke på de etiska problem som kan uppstå genom implantation av alla transplantat efter att ha varit medveten om biopsiresultaten.

i vår studie är kdpi-och KDRI-värdena korrelerade med transplantatöverlevnad. Detta förhållande har beskrivits av andra.4,5,15,16 i vår kohort ökar en ökning med 0,1 poäng i KDRI-poängen risken för transplantatsvikt med 9,5% per år. När det gäller KDPI-poängen är en ökning av 1 poäng förknippad med en minskad överlevnad på 2, 5% per år. Kdri: s prediktiva kraft för att uppskatta överlevnad vid 5 år är 64%, överlägsen KDPI, och den är identisk med de värden som publicerats av Rao et al.4 i vår studie är den prediktiva kraften i KDPI-poängen låg, även om dess prediktiva kapacitet kan vara jämförbar, eftersom akut avstötning är en förvirrande variabel i förhållandet KDPI och transplantatöverlevnad. I vilket fall som helst orsakar biopsi en fördröjning i transplantationen och gör det möjligt att få alla data från mottagarna, så att beräkningen av hela KDRI-poängen (inklusive data från potentiella mottagare) kan åstadkommas vilket förbättrar det prediktiva värdet. Informationen från biopsi plus KDRI-poängen i transplantat med högre KDPI-poäng (och förmodligen av sämre kvalitet) skulle göra det möjligt att välja den perfekta mottagaren med större överlevnadsmöjligheter för varje transplantat. Andra artiklar17 har visat en signifikant samband mellan KDRI och 4-årig uppföljningstransplantatöverlevnad i en kohort av patienter med kort kall ischemi; detta bekräftar att KDRI är ett användbart verktyg för att bedöma givarens ECD, med oberoende av perioden med kall ischemi. Riskförhållandena (HR) som finns i vår studie är mycket höga och har ett mycket brett konfidensintervall (CI). Höjningen av en punkt i poängen ökar risken för transplantatfel mellan 23 och 25 gånger. I klinisk praxis fördelas transplantatpoängen vanligtvis i 0,1 punktförändringar, vilket betyder HR mellan 2,3 och 2,53 per 0,1 poäng per år. Den höga IC beror på provstorleken och det stora antalet variabler som introduceras i var och en av poängen. Genom att dikotomisera variablerna reduceras storleken på HR och CIs, vilket ger giltighet till vår modell.

närvaron av njurskador i givarens biopsi är förknippad med akut avstötning och sämre njurfunktion och minskad överlevnad.18-22 vår grupp har visat giltigheten av njurbiopsin för att identifiera närvaron av histopatologiska lesioner som villkorar ett sämre resultat.23 i en ny studie korrelerade biopsipoängen med njurfunktionen under det första året efter transplantation.24 i det nuvarande arbetet har vi emellertid inte kunnat visa ett samband mellan biopsipoängen och transplantatöverlevnad. Detta resultat bör tolkas tillräckligt, eftersom givarbiopsin användes för att välja organets lämplighet, vilket eliminerar transplantat med höga poäng, vilket gör det svårt att jämföra överlevnad. Däremot, Han et al.17 har visat förhållandet mellan biopsipoäng på transplantatöverlevnad, även om deras kohort av patienter inte hade valts ut genom biopsi och den histologiska poängen erhölls en bakre med en poängfördelning som skiljer sig mycket från vår. Majoriteten av transplantaten analyserade av Han et al.17 har en poäng på 0, vilket motsvarar transplantat från standardgivare. En jämförelse av överlevnad av poäng på 0 kontra poäng större än 0, är verkligen en jämförelse mellan överlevnad av ECD-givare mot givare utan utökade kriterier. Dessutom var andelen ECD-patient 11%, vilket skiljer sig mycket från fördelningen av givare i Spanien.

även om vår studie har begränsningar eftersom den är retrospektiv och från ett enda centrum, har den också vissa styrkor. Volymen av patienter är relativt hög med tanke på att det är en enda centrumstudie och uppföljningsperioden är mycket längre än den som finns i litteraturen. Det fokuserar på analysen en överensstämmelse mellan biopsifynden och KDPI-poängen, vilket kan hjälpa de olika njurtransplantationsgrupperna att välja en avstängningspunkt för KDPI för att indikera prestandan av njurbiopsi som ett komplementärt verktyg. Dessutom kan det som utförs i ett enda centrum betraktas som en styrka, eftersom både biopsibedömningen och histologisk bearbetning har utförts av en homogen grupp experter vid bedömningen av preimplantationsbiopsier, vilket minimerar interobservervariabilitet. Faktum är att en ny studie24 har visat vikten av interobservervariation, liksom överlägsenheten av paraffinbehandling i denna typ av studier, särskilt för organ med högre poäng i preimplantbiopsi.

Sammanfattningsvis visar (1) KDPI och histologiska poäng (preimplantationsbiopsi) en måttlig överensstämmelse. Värdet av båda poängen kombineras ska bestämmas. Det är nödvändigt att genomföra prospektiva studier för att välja en adekvat kdpi-Brytpunkt, men med de ackumulerade bevisen kan det vara rimligt att ställa in en KDPI-poäng mellan 85 och 91; (2) KDPI-poängen, och särskilt KDRI, är giltiga för att uppskatta transplantatens överlevnad och kan användas i kombination med biopsi för att fatta beslut i transplantatgruppen från ECD.

intressekonflikter

författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.