IVMED-80, en to ganger daglig øyedråper for behandling av keratokonus i utvikling av iVeena Delivery Systems, ble nylig gitt orphan drug betegnelse AV FDA. Dette stoffet, med sin kobberbaserte formulering, er angivelig den første øyedråpen designet for å behandle keratokonus uten behov for tilleggsbehandling eller kirurgisk inngrep. Kliniske studier skal starte i første halvår i år.
Tidlige dyrestudier har vist at øyedråpet induserte sentral flattning og økt hornhinnestivhet in vivo hos kaniner (Figur 1),1 og studier av humane kadaver har vist at formuleringen økte lysyloksidaseaktivitet (LOX) og hornhinnestivhet i humane keratokoniske hornhinner ex vivo.2 Lav LOX-aktivitet i hornhinnen har vært knyttet til utviklingen av keratokonus både genetisk og biokjemisk.3 IVMED-80-formuleringen er basert på en kofaktor FOR LOX. Detaljerte resultater fra disse tidlige studiene vil bli rapportert VED ARVO I Mai.
Figur 1. IVMED-80 var effektiv i å redusere hornhinnedioptermålinger hos kaniner sammenlignet med kontrollbehandlinger. Øyedråpet oppnådde forbedring i hornhinneelastisk modul innen 1 til 4 ukers behandling til et nivå som var sammenlignbart med konvensjonell CXL ved 1 år etter laserkirurgi hos kaniner.
- TIDLIGE STUDIEUTFALL
- KLINISKE FORSØKSMÅL
- INSPIRASJON OG INNOVASJON
- Eksperimentelle Øyedråper: Et Mulig Skritt Fremover I Keratokonusbehandling
- en konservativ, ikke-invasiv behandling kan øke hornhinnen biokjemisk og biomekanisk motstand mot ektasiprogresjon.
- FORBINDELSEN
- EKSPERIMENTELLE ØYEDRÅPER FOR KERATOKONUS
- Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- Bala Ambati,MD
- Bala Ambati,MD
- Gerald Simmons
- Gerald Simmons
- Sarah Molokhia, PhD
- Sarah Molokhia, PhD
- Michael Burr, MS, MBA
- Michael Burr, MS, MBA
TIDLIGE STUDIEUTFALL
de tidlige in vivo-og ex vivo-studiene ble ledet av Hovedforsker Sarah Molokhia, PhD, iveenas direktør for forskning og utvikling. I et intervju MED CRST, Dr. Molokhia sa at I både in vivo dyreforsøk og human cadaver ex vivo-studiene viste IVMED-80 en effekt etter 6 uker etter at dråper ble administrert. «Med dyrene så vi på topografi og OCT-bilder, og vi har sett hornhinneflattning og økning i hornhinnenes biomekaniske styrke. Og med ex vivo keratoconic humane hornhinner så vi PÅ LOX-aktiviteten til hornhinnefibroblaster, så vel som hornhinnenes biomekanikk-stress-belastningskurver i hornhinnen—og så langt har vi sett en effekt på 6 uker eller tidligere i begge modellene,» sa hun. «Vi jobber for tiden med dosering og får bedre forståelse av konsentrasjonen og regimet. Vi planlegger å starte en fase 1 – 2a studie, hovedsakelig for sikkerhet, innen de kommende 3 til 4 månedene.»
KLINISKE FORSØKSMÅL
målet med den kommende kliniske studien er å fastslå om behandlingen vil kreve bruk gjennom hele pasientens liv eller om det er en dose som kan tas over en periode for å gi langsiktig eller permanent forbedring i kollagenstivhet. «Jeg er veldig interessert i å se om effekten varer; Jeg vil forstå hvor lenge pasientene må ta dråpene. Effekten kommer ganske raskt, men spørsmålet er: hvis øyedråpet stoppes, vil effekten ende?»Dr. Molokhia sa. «En måte vi tar opp dette spørsmålet på er å designe den kliniske studien med en arm som gir behandling i 6 uker, og en annen som går lenger,» forklarte hun.
de menneskelige kliniske forsøkene vil målrette behandling hos pasienter med mild til moderat keratokonus, og prøvedosering vil være to ganger daglig, ifølge Michael Burr, MS, MBA, iVeena vice president of product development. «Vi tror det vil ha applikasjoner i flere faser av sykdomsprogresjonen,» sa han.
INSPIRASJON OG INNOVASJON
IVMED-80 ER hjernebarnet til hornhinnen spesialist Og iVeena grunnlegger Bala Ambati, MD. Dr. Ambati, som er professor I oftalmologi Ved Moran Eye Center ved University Of Utah, fulgte cxl kliniske studier med stor interesse og begynte å lure på om DET kan være en måte å formulere en øyedråpe som kan ha samme effekt som kryssbinding. Hvis det var mulig, begrunnet han, ville resultatet være en ikke-invasiv, relativt kostnadseffektiv lokal terapi for behandling av keratokonus. Dr. Ambati sa: «Farmakologisk kryssbinding uten laser eller kirurgi ville være en spillveksler for leger og pasienter med kronisk sykdom som for tiden behandles med en operasjon-epi—off-det er veldig dyrt, tidkrevende og har betydelige risikoer.»
Eksperimentelle Øyedråper: Et Mulig Skritt Fremover I Keratokonusbehandling
en konservativ, ikke-invasiv behandling kan øke hornhinnen biokjemisk og biomekanisk motstand mot ektasiprogresjon.
Av Cosimo Mazzotta, MD, PhD
FDA har nylig gitt orphan drug status TIL IVMED-80 (iVeena), et øyedråp for behandling av keratokonus uavhengig av kirurgi eller laserbehandling. Denne nye teknologien er basert på en kofaktor for lysyloksidase (LOX) aktivitet. Ifølge foreløpige data har lav LOX-aktivitet i hornhinnen vært knyttet til de biokjemiske patogenetiske faktorene som er involvert i utviklingen av keratokonus.1-3
Lysyloksidaser, en familie som består AV LOX og fire LOX-lignende enzymer (LOXL1-4), katalyserer dannelsen av kollagenkrosslinker og elastin og er involvert i aldersrelatert hornhinnestivning synonymt med keratokonus. Selv om patogenesen av keratokonus er kompleks og uklar, er en nåværende hypotese basert på endringer i organisering og struktur av kollagenfibriller og ekstracellulær matriks.
ifølge litteraturen er alle fire LOX-lignende enzymer tilstede i hvert hornhinnelag, så vel som i limbus og conjunctiva. En lavere fargeintensitet AV LOXL2 ble funnet ved bruk av immunhistokjemi og Western blot-analyse i keratokonusprøver.1
FORBINDELSEN
en meta-analyse som evaluerte foreningen av genetiske varianter I LOX med keratokonus, viste at to LOX-varianter (rs2956540 og rs10519694) kan påvirke individuell følsomhet for keratokonus; derimot, resultatene forble mangelfulle på grunn av den store heterogenitet eksisterende på tvers av populasjoner.2 faktisk er større og multietniske genetiske studier på keratokonus nødvendig for å validere disse resultatene ytterligere.
Nylige studier som evaluerte korrelasjonen mellom visuelle og keratometriske utfall etter CXL hos pasienter med keratokonus og keglepitel-spesifikke genuttrykksnivåer viste at preoperative nivåer av molekylære faktorer som LOX hjelper til med å forstå CXL-utfall på vevsnivå.3 studien belyset differensialuttrykket av et sett med lokale molekylære faktorer i det ektatiske kjegleområdet i hornhinnen for å avdekke en funksjonell årsak til fokal hornhinnenes svekkelse karakteristisk for keratokonus i humane hornhinneprøver. Epitelceller ble samlet inn fra keratokonuspasienter (n = 66) som gjennomgikk cxl-prosedyrer fra cone apex og periferi. Nonektatiske refraktiv kirurgi pasienter (n = 23) fungerte som kontroller.
forholdet mellom epitelgenuttrykk i kjeglen og periferien av hvert øye ble estimert ved kvantitativ polymerasekjedereaksjonsanalyse og korrelert med kliniske data. Epitel fra kjeglen apex av keratokonus pasienter hadde forhøyede nivåer av inflammatoriske faktorer tumor nekrose faktor-α, interlukin-6, og matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), men redusert LOX. Denne studien gir det første beviset på at endret hornhinneepitel og stromal ekspresjon av spesifikke gener ved hornhinnekeglens apex driver fokal strukturell svakhet i keratokonus.
EKSPERIMENTELLE ØYEDRÅPER FOR KERATOKONUS
de eksperimentelle resultatene av iVeena øyedråpenes effekt på humane keratokoniske hornhinner viste en økning AV LOX-aktivitet og hornhinnestivning. Ifølge morfologiske bevis, en indusert sentral hornhinne utflating hos kaniner ble demonstrert PÅ OKT hornhinnen skanner.
etter min mening kan dette stoffet representere et skritt fremover for konservativ ikke-invasiv keratokonusbehandling, slik at en relativt kostnadseffektiv behandling for keratokonusprogresjon kan brukes som en førstelinje tilnærming for tiden som er nødvendig for å få en spontan stabilitet av ektatisk sykdom (35-40 år) eller i kombinasjon med CXL. HVIS IKKE TILSTREKKELIG alene, KAN ivmed-80 biokjemisk behandling kombineres med både epitel-off og epitel-on CXL. Spesielt hvis kliniske resultater viser sikkerhet og effekt, kan denne terapien være en ikke-invasiv metode for å behandle progressiv keratokonus eller en adjuvant behandling av epitel-på CXL, forbedre effekten og redusere bivirkningene av epitelfjerning som hornhinneinfeksjoner, postoperativ smerte og sårrelaterte komplikasjoner.
Point-of-care-tester er nødvendig for å oppdage spesifikk konsentrasjon AV LOX-nivåer for å forutsi keratokonusprogresjon og respons på kombinerte terapier.
1. L Sasaki T, Liskova P, Palos M, Jirsova K. Tilstedeværelsen av lysyloksidaselignende enzymer i human kontroll og keratokoniske hornhinner. Histol Histopatol. 2016; 31(1):63-71.
2. Zhang J, Zhang L, Hong j et al. Forening av vanlige varianter I LOX med keratokonus: en meta-analyse. PLoS One. 2015; 10 (12): e0145815.
3. A. n., A. N., A. R., et al. Differensial molekylær ekspresjon av ekstracellulær matriks og inflammatoriske gener ved hornhinnen kjegle apex driver fokal svekkelse i keratokonus. Invester Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(13):5372-5382.
Cosimo Mazzotta, MD, PhD
Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- Assisterende Professor I Hornhinnen Patologi, Post-Graduate Oftalmologi Skole, Institutt For Medisin, Kirurgi Og Nevrovitenskap, Universitetet I Siena, Italia
- Direktør, Siena Crosslinking Center, Ocu-Medisinsk VISJON
- [email protected]
- Finansiell avsløring: ingen bekreftet
FDAS Orphan Drug Act gir et bunt av fordeler som er ment å anspore utviklingen av behandlinger for sjeldne sykdommer. Disse fordelene kan omfatte skattekreditter for å oppveie utgifter til kliniske studier og markedseksklusivitet etter godkjenning.
Gerald Simmons, iVeena CEO, bemerket AT FDAS orphan drug betegnelse er ganske betydelig. «Det som egentlig betyr er at vi skal kunne ta produktet gjennom til kommersialisering, og hvis DET blir godkjent AV FDA, vil det bety at vi har enerett til å markedsføre øyedråper for keratokonus i 7 år. Ingen andre selskaper ville kunne markedsføre en lignende aktuell øyedråpe for keratokonus gjennom hele denne tidsperioden. Den eksklusiviteten er ekstremt verdifull fordi den eliminerer potensialet for konkurranse i den tidsrammen, og det er uvurderlig, spesielt for et lite fremvoksende selskap som vårt.»Han sier at det også er kraftig for en potensiell bedriftslisensinnehaver fordi,» hvis vi skulle lisensiere dette produktet til et stort farmasøytisk selskap, ville det sikre samme eksklusivitet.»
Mr. Burr foreslo at foreldreløs betegnelse har også uskrevne fordeler. «Hva orphan drug betegnelse gjør for vårt selskap er det umiddelbart gir oss troverdighet fordi det representerer et valideringssignal fra FDA at vi faktisk har utviklet noe som har enormt potensial.»
1. Data på filen; iVeena.
2. Data på filen; iVeena.
3. Bykhovskaya Y, Li X, Epifantseva I, et al. Variasjon i lysyloksidase (LOX) genet er assosiert med keratokonus i familiebaserte og case-control studier. Invester Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(7):4152-4157.
Bala Ambati,MD
Bala Ambati,MD
- Grunnlegger og President, iVeena Delivery Systems
- Professor I Oftalmologi, Moran Eye Center, University Of Utah
- [email protected]
- Finansiell opplysning: Aksjeeier og konsulent (iVeena Delivery Systems)
Gerald Simmons
Gerald Simmons
- ADMINISTRERENDE direktør, iVeena Delivery Systems
- [email protected]
- Finansiell avsløring: Ansatt (iVeena Delivery Systems)
Sarah Molokhia, PhD
Sarah Molokhia, PhD
- Direktør For Forskning Og Utvikling, iVeena Delivery Systems
- Assisterende Assisterende Professor, University Of Utah School of Medicine
- [email protected]
- Finansiell avsløring: Ansatt (iVeena Delivery Systems)
Michael Burr, MS, MBA
Michael Burr, MS, MBA
- Visepresident For Produktutvikling, iVeena Leveringssystemer
- [email protected]
- Finansiell avsløring: Ansatt (iVeena Delivery Systems)