Anemi: klassifiseringsutfordring og kliniske spørsmål

Karen Titus

desember 2014-Anemi er i klassifikatorens øye. Selv om det ikke er så elegant som» skjønnhet-beholder » sier, er det mye viktigere. For å kunne effektivt behandle og diagnostisere anemi, «Du må vite hva som forårsaker nedgangen i røde blodlegemer,» Sa Sherrie Perkins, MD, PhD, og snakket på ET aacc-verksted i år.

det er mange definisjoner å velge mellom, Sa Dr. Perkins, Ved Universitetet I Utah / ARUP Laboratories, Salt Lake City. På det mest grunnleggende nivå, bemerket hun, anemi er en patologisk tilstand preget av redusert blodkapasitet til å transportere og levere tilstrekkelig oksygen til vev. Kort sagt, anemi er en manifestasjon av sykdom, ikke en sykdom i seg selv.

de vanligste CBC parametrene som brukes til å etablere anemi inkluderer hemoglobinkonsentrasjon, hematokrit, røde blodcellekonsentrasjon og gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin. «Det vil gi oss veldig god informasjon,» men det er langt fra perfekt, sa hun, siden hemoglobinkonsentrasjon og hematokritverktøy kan påvirkes av endrede plasmavolumer, kronisk oksygeneringsstatus og hemoglobinvarianter/hemoglobinopatier.

NHANES-definisjonen bruker den nedre grensen for normalt voksen hemoglobin (fra 10 til 44 år): 13,2 g/dl hos menn, 11,7 g/dl hos kvinner. WHO, avhengig av en teknikk som er vanlig blant kontrollbokbalansere, «har en tendens til å runde for å gjøre ting litt enklere» og baserer sin definisjon på 13,0 g/dL hos menn og 12,0 g/dl hos kvinner. Utover Dette, Dr. Perkins sa at det er godt forstått at akseptable nivåer er lavere hos barn og hos kvinner under graviditet; Den Afroamerikanske befolkningen har også en tendens til å ha litt lavere (0,5 til 0,6 g/dL) verdier. Menn har en tendens til å ha litt høyere hematokritnivåer enn kvinner-også ansett å være «helt normale», sa hun.

Anemi er avhengig AV rbc levetid. For å forstå det, » Vi må vite hvor de røde cellene kommer fra .»Under normale forhold er benmarg erytroidproduksjon konstant. Den normale 70 kg VOKSNE RBC-massen er omtrent 2000 mL, eller 300 × 109 Rbc / kg. Normal rbc levetid er 100 til 120 dager, så eventuelle endringer som påvirker rbc produksjon eller levetid kan føre til anemi. Replenishment krever tilstrekkelig benmarg hematopoietiske bassenger, næringsstoffer og stimulering av proliferasjon av faktorer som erytropoietin.

på et praktisk nivå skaper de ulike definisjonene og symptomene en interessant klassifiseringsutfordring. Historisk bemerket Dr. Perkins, folk brukte CBC data og røde celle morfologi, primært gjennomsnittlig corpuscular volum (dvs.rbc størrelse). Under denne ordningen ble anemier bestemt å være mikrocytisk (95 fL). Dette er fortsatt en vanlig diagnostisk tilnærming fordi den gir nyttig patofysiologisk innsikt.

En annen nyttig måte å tenke på anemi klassifisering er patogenetisk. Anemier kan oppstå på grunn av nedsatt spredning eller modning. Dette kan være relatert til benmargen, for eksempel i sykdommer som aplastisk anemi eller myelodysplastiske syndromer. Svulster kan også forårsake benmargsinfiltrasjon, noe som fører til mindre benmargskapasitet for produksjon av røde blodlegemer. Andre mulige skyldige inkluderer vitaminmangel; benmargsundertrykkelse fra narkotika, stråling eller infeksjoner; kronisk sykdom/inflammasjon.

på den annen side kan anemi skyldes økt ødeleggelse (dvs.hemolyse) av røde blodlegemer. Forkortet rbc levetid skyldes ofte iboende abnormiteter i de røde cellene, som membran-eller enzymdefekter. Det kan også være forårsaket av hemoglobinopatier, immunbasert hemolytisk anemi, infeksjoner av røde blodlegemer (f.eks. malaria) eller miltfjerning. Til slutt er det vanlig gammelt blodtap.

Dr. Perkins delte patogenetisk klassifisering i tre grunnleggende kategorier:

• hypoproliferativ: benmargsskade, mangler (f. eks. epo (nyresykdom, inflammasjon, metabolsk sykdom);
• modningsforstyrrelser: myelodysplasier, og andre tilstander, slik som vitamin B12 og folat mangler;
• manglende evne til å tilstrekkelig erstatte røde blodceller med en redusert levetid på grunn av rask omsetning fra blødning eller hemolyse.

Hvilke parametere er nyttige for å klassifisere anemi?

retikulocyttallet er den beste måten å identifisere om det har vært benmargsrespons, Sa Dr. Perkins, og er den beste testen for å skille mellom hypoproliferative anemier og de som er relatert til problemer MED rbc levetid eller blodtap.

Retikulocyttall har imidlertid ikke alltid vært lett. Når det ble gjort manuelt, var det en høy grad—20 til 25 prosent-av unøyaktighet. «Og du måtte telle et stort antall røde celler manuelt for å kunne få et godt retikulocyttall.»

Heldigvis har denne parameteren flyttet fra tellekammeret til automatiserte CBC-analysatorer. Med noen av de nyere analysatorene er det også mulig å se på subpopulasjoner av retikulocytter, inkludert umoden retikulocyttfraksjon, nukleerte Rbc, samt retikulocytt hemoglobinkonsentrasjon. For å forstå anemi på en nyttig måte, Sa Dr. Perkins, er det nødvendig å korrigere retikulocyttallet for graden av anemi. «Det hjelper oss også å vite om vi får et godt benmargsrespons eller om det kan være noe problem på beinmargenivået.»

Dr. Perkins kalte umodne retikulocytter en interessant ny parameter. Den umodne retikulocyttfraksjonen eller retikulocyttmodenhetsindeksen muliggjør en sammenligning mellom umodne retikulocytter (som inneholder mest RNA) og modne retikulocytter. «Det er veldig nyttig å se om beinmargen begynner å reagere,» sa Dr. Perkins, i tilfeller som involverer utvinning fra kjemoterapi eller engraftment post-transplantasjon. IRF vil øke i slike tilfeller. IRF kan også brukes til å overvåke respons på terapi i jernmangel, Selv Om Dr. Perkins advarte dette programmet » er ikke veldig godt utviklet. Jeg tror vi vil se dette utvikler seg i løpet av de neste par årene» før det blir lett tilgjengelig.

Nukleerte Rbc er vanligvis sett hos nyfødte. Når de ses hos voksne eller eldre barn, representerer de et unormalt funn, en som vanligvis er forbundet med ekstrem erytrocytisk aktivitet eller margskader. Det er viktig å identifisere Nrbc fordi De kan spuriously heve hvite blodlegemer.

når man vurderer anemi i laboratoriet i utgangspunktet, er det viktig å stille visse kliniske spørsmål også, Sa Dr. Perkins. (Se side 18.)

et godt sted å starte: Er anemi forbundet med andre hematologiske abnormiteter? Hvis trombocytopeni eller leukopeni er involvert, for eksempel, «så vil du kanskje gjøre en beinmargsundersøkelse» for å vurdere for leukemi,aplastisk anemi, myelodysplasi, etc. Hvis ikke, så sjekk for å se om det er en passende retikulocytt respons på anemi. «Hvis det er, så vil det peke oss mot hemolyse,» sa Dr. Perkins. «Og hvis det ikke er det, begynner vi å lure på de røde celleindeksene slik at vi kan klassifisere det på de mer klassiske måtene.»

Når Dr. Perkins begynte sin karriere som hematopatolog for 25 år siden, husket hun: «vi pleide å gjøre beinmarger hele tiden for anemi.»Det er ikke lenger tilfelle . Nå, » Det er mest nyttig når du har retikulocytopeni eller andre abnormiteter i blodprosent eller perifert smøre, eller hvis du tror det kan være mulig systemisk sykdom som en metastatisk svulst forårsaker anemi.»

Mikrocytisk anemi—en av de mer klassiske måtene å tenke på anemi—kan ha flere årsaker, inkludert forstyrrelser i jernmetabolisme, globinsyntesefeil, forstyrrelser i hemesyntese (enten arvelig eller oppkjøpt). «Og noen ganger kan vi se det med blyforgiftning,» la hun til.

Hypokromiske mikrocytiske anemier har en kompleks testalgoritme. «Vanligvis starter vi med VÅR CBC og det svært viktige retikulocyttallet,» Sa Dr. Perkins. Det er også vanlig å inkludere jernstudier. Hvis de ikke gir et klart svar, ville det være neste å se på beinmarger. «Ofte ønsker vi å gjøre en smørevurdering . Hvis vi ser unormal morfologi, som målceller, vil vi tenke på thalassemi eller kanskje andre hemoglobinopatier eller leversykdom.»Hvis det ikke er noen andre diagnostiske endringer, bør du vurdere å se på den røde cellefordelingsbredden (høy RDW kan indikere jernmangel og bør følges av jernfarging/jernstudier) og antall røde blodlegemer.

Retikulocyttall kan også bidra til å identifisere den underliggende årsaken til mikrocytisk anemi. Lave eller normale teller er mer sannsynlig å være assosiert med jernmangel, anemi av kroniske lidelser, noen av de thalassemiske trekk, og sideroblastisk anemi. Hvis det er økt, kan det peke på hemoglobinopatier, røde cellemembranforstyrrelser eller andre hemolytiske anemier.

Jernmangelanemi er en av de vanligste ernæringsmessige manglene i verden, Sa Dr. Perkins—Og dermed er Det en vanlig besøkende på laboratoriearbeid. De viktigste proteinene å tenke på er transferrin, transferrinreseptor og ferritin. Det er også hepcidin, en akutt fase reaktant produsert i leveren; det er oppregulert i betennelse og downregulated i jernmangel. Det «fremstår som en av de viktige patofysiologiske mediatorene av jerntransport» og kan spille en rolle i fremtidig laboratorietesting.

Elliptocytter kan være «en veldig god morfologisk ledetråd» for å identifisere jernmangel. Målceller er uvanlige, men trombocytose kan være tilstede. «Og ofte ser vi anisopoikilocytose (høy RDW på CBC)», så vel som et lavt retikulocyttall, fordi margen mangler nok jern til å lage flere røde blodlegemer.

Anemi av kroniske lidelser, ELLER ACD, er den nest vanligste årsaken til anemi og en vanlig differensialdiagnostisk vurdering, spesielt på sykehus. Pasienter er der fordi de er syke. Dette er ofte mild eller moderat anemi og preget av lavt serumjern. I motsetning til jernmangel vil ferritin imidlertid være normalt eller økt. ACDs ses ved kroniske infeksjoner (subakutt bakteriell endokarditt, osteomyelitt, TB), kollagenvaskulær sykdom (revmatoid artritt), inflammatoriske tilstander og malignitet. «Så du kan se at vi dekker et bredt spekter av pasientene som vil bli sett i en sykehusinnstilling.»

patogenesen AV ACD har blitt tydeligere de siste årene. Det er multifaktorielt, men skyldes hovedsakelig cytokineffekter på benmargen. «Vi ser økte nivåer AV IL-1, IL-3 og IL-6» – inflammatoriske cytokiner som ses i infeksjon og kollagen vaskulære sykdommer som dysregulerer jerntransport og erytropoiesis. Disse cytokinene avleder også jern til lagringsbassenger, noe som gjør mindre tilgjengelig for rbc-produksjon, og de kan hemme erytroidproliferasjon, erytropoietin-responser og rbc-levetid. «Hvis vi gjør et beinmarg hos en pasient som har anemi av kronisk sykdom, har vi en tendens til å se mye jern, som er fanget i histiocytene som lagringsjern, men vi ser ikke noe å gå til erytroidforløperne.»

Ser på morfologiske funn i hypochromic microcytic anemi, pass opp for betydelig overlapping, dr. Perkins advarte. «Vanligvis kommer vi til å se reduserte røde celletall for kroniske lidelser samt jernmangel,» Sa Dr. Perkins. RDW økes med jernmangel; det er variabelt i kroniske lidelser og ofte ikke økt. Basophilic stippling er ikke sett i enten type.

for å skille mellom jernmangel og anemi av kroniske lidelser, kan jernstudier være nyttige. Serum ferritin spesielt er en utmerket markør og begynner å erstatte beinmarg jern flekk som gullstandarden for beinmarg jern butikker. Løselig transferrinreseptor er også nyttig fordi den ikke endres av betennelse. Men Igjen reiste Dr. Perkins det røde flagget av overlappende studier. Serumjern, for eksempel, er ofte redusert i både jernmangel og kroniske lidelser; det kan også være betydelig overlapping i transferrinmetning og total jernbindingskapasitet. Ferritin, derimot, er ofte forhøyet i kroniske lidelser og redusert i jernmangel. «Vanligvis hvis Du har en nondiagnostisk ferritin, så går du videre og ser PÅ TIBC,» Sa Dr. Perkins. Hvis det er lavt, så er det sannsynlig anemi av kroniske lidelser. «Du kan også se på din prosent transferrinmetning og din serumoppløselige transferrinreseptor» for å skille de to enhetene. «Og forhåpentligvis, med alle disse testene, trenger du ikke å gjøre beinmarg.»

Dr. Perkins er fascinert av den utfoldende historien om hepcidin og dens rolle I ACD. Dette jernregulerende hormonet, syntetisert i leveren, ble oppdaget i 2001. Hepcidin-ekspresjon økes med lipopolysakkarid (fra infeksjoner) OG IL-6 (fra infeksjoner og betennelser). Det ser ut til å blokkere duodenal absorpsjon av jern, Sa Dr. Perkins, og blokkerer frigjøring av jern fra makrofager. «Så dette kan være hormonet som endres når vi har anemi av kroniske lidelser.»Og det kan forklare redusert jern, men økt eller normal ferritin ofte sett i disse lidelsene.

Hepcidin kan måles i blodet ved massespektrometri og i urin ved kationutvekslingskromatografi. Antistofftesting er i utvikling, » men fordi hepcidin er bundet til serumproteinkomplekser, er det ikke alltid nøyaktig.»Likevel forutslo hun at måling av hepcidinnivåer til slutt kunne bidra til å diagnostisere og klassifisere jernlagringsforstyrrelser, inkludert ACD og arvelig hemokromatose.

CBC deteksjon av såkalt funksjonell jernmangel ser også lovende ut, sa hun. Typiske jernstudier reflekterer ikke hele levetiden til røde blodlegemer, og er derfor ikke følsomme for tidlige mangler eller behandlingsrespons. Det kan ta 10 dager til to uker før hematokritnivået stiger etter behandling med jern, og bruk av retikulocytthemoglobinnivå vil gi informasjon om tidlig respons på jernbehandling. Ikke bare vil denne måling være nyttig i behandlingsovervåking for resistent jernmangel, Sa Dr. Perkins, Men Det kan også være nyttig når erytropoietin stimulering av erytropoiesis brukes i andre lidelser for å evaluere respons. «Jeg tror dette kommer til å gjøre det til generell utnyttelse i de neste to til fem årene.»

Retikulocytthemoglobininnhold vurderes med flyt – type systemer som måler røde cellevolum og hemoglobininnhold av retikulocytter basert på lys-og / eller fremoverspredningsegenskaper, sa hun. Referanseverdien er typisk 30,8 pg / retikulocyt, men den nedre grensen er 28 pg. «Det gir virkelig ganske gode data om tidlige responser for røde blodlegemer som har blitt produsert de siste tre til fire dagene,» sa hun, noe som gjør det spesielt nyttig for å merke seg tidlig respons PÅ IV jernterapi eller erytropoietin-responser.
Skiftende gir, Dr. Perkins vendte seg til normocytisk og hemolytisk anemi – de som er mer sannsynlig å være medisinske nødsituasjoner.

Patogenetisk kan normocytiske anemier klassifiseres som anemi assosiert med hensiktsmessig økt erytrocytproduksjon (vanligvis post-hemorragisk eller hemolytisk anemi); anemi med nedsatt margrespons (aplasier, hypoplasier, infiltrasjon, myelodysplasi); og anemi assosiert med redusert erytropoietin sekresjon (nyre-og leveranemier «som er svært vanlig sett i våre sykehusbaserte populasjoner,» Sa Dr. Perkins).

det er ikke noe radikalt om å evaluere disse anemiene. «Vi ønsker å se på et smør og få retikulocyttallet,» sa Dr. Perkins. Men det er også sterkt incitament til å få god klinisk informasjon eller skjerm for lever -, endokrine eller nyresykdom, fordi disse ofte ligger til grunn for etiologien til normocytisk anemi. Jernstudier for tidlig (premikrocytisk) jernmangel eller anemi av kronisk sykdom kan også være berettiget. I noen tilfeller av en normocytisk hypoproliferativ anemi, kan en benmargsbiopsi også være nyttig.

hvis retikulocytter økes, » vil du vite mye historisk informasjon om muligheten for hemorragisk eller hemolytisk anemi. Hvis du har økt bilirubin og LDH, må du tenke på hemolyse.»

Nyre -, lever-eller endokrin funksjon bør også sees på om retikulocytter er normale eller reduserte, fortsatte hun. Det kan også være lurt å vurdere erytropoietinnivåer og vurdere muligheten for anemi av nyresykdom, leversykdom eller endokrin svikt. Et lavt serumjern gir mulighet for anemi av kroniske lidelser eller tidlig jernmangel.

Perifere smørevalueringer kan være ganske nyttige ved evaluering av normocytiske anemier, Sa Dr. Perkins. Å se nukleerte Rbc eller leukoerytroblastose vil foreslå myeloftisiske prosesser, som infiltrasjon av margen ved en hematopoietisk eller metastatisk tumor eller marg fibrose. Dette vil be en benmarg, som ville tilstedeværelsen av unormale blodceller, slik som blaster eller lymfom celler.

Hemolytiske anemier er vanligvis normocytiske anemier, men De kan være litt makrocytiske, spesielt hvis det er et veldig høyt retikulocyttall. De er også preget av biokjemisk bevis PÅ rbc-ødeleggelse, som økt LDH, økt bilirubin, redusert haptoglobin og bevis på hemosiderin, som er et uoppløselig jernoksid som ofte deponeres i vev og kan ses i urin.
«Patofysiologisk,» Sa Dr. Perkins, » vi ønsker å tenke på om feilene som forårsaker hemolysen er iboende, noe som skyldes feil i de røde cellene selv.»Dette inkluderer membran-og enzymatiske defekter og hemoglobinopatier. Ytre årsaker er vanligvis forårsaket av immunmediert hemolyse eller fysisk skade på de røde cellene—eksponering for toksiner, stoffer eller mikroangiopatiske prosesser.

Labs må identifisere mikroangiopatiske hemolytiske anemier (MAHA) «fordi de kan være medisinske nødsituasjoner.»Mikroangiopatisk hemolytisk anemi er preget av upassende intravaskulær koagulering, noe som igjen fører til forbruk av blodplater og hemolytisk anemi på grunn av ødeleggelse av røde blodlegemer. Dr. Perkins identifiserte de tre hovedtyper AV MAHA: trombotisk trombocytopeni purpura (TTP), hemolytisk uremisk syndrom (HUS) og disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).

koagulasjon forbundet MED TTP kan forårsake alvorlige symptomer på sentralnervesystemet og krever ofte plasmaferese for behandling. HUS er forårsaket Av Shiga-toksinet og oppstår ved feil håndtering av ku fekal avfall som forurenser kjøtt eller vann som brukes i landbruket-og mottar ofte mye press, sa hun, og husker Jack in The Box E. coli utbrudd av 1993 og senere utbrudd forbundet med spinat og andre grønnsaker. AV de tre ER DIC den vanligste sett på sykehus, hvor infeksjoner, obstetriske komplikasjoner, traumer, svulster og andre årsaker kan føre til massiv induksjon av intravaskulær koagulasjon / koagulasjon. «Når vi ser for å gjøre en diagnose AV DIC, er sannsynligvis den mest spesifikke tingen vi kan bruke en markert forhøyet D-dimer.»Redusert blodplater, redusert hematokrit og shistocytter er ikke spesifikke. «Men det er viktig å identifisere DIC, fordi du må behandle den underliggende lidelsen for å behandle upassende koagulasjon.»

kort sagt, hvis laboratorier mistenker en mikroangiopatisk hemolytisk anemi, basert på anemi, trombocytopeni og tilstedeværelse av shistocytter på smøret,» så må Vi gjøre ytterligere testing for å identifisere årsaken, » Sa Dr. Perkins. «Så vi gjør tester for koagulasjon, Shiga toksin OG ADAMTS-13.»EN ADAMTS – 13-mangel identifiserer TTP. Forhøyet D-dimer, som nevnt, er knyttet TIL DIC. Og hvis det ikke er tilfelle, » kan vi begynne å vurdere HUS .»

Dr. Perkins avsluttet sin tale ved å adressere makrocytiske anemier—som er megaloblastiske-eller ikke.
De som ikke er forbundet med leversykdom, hypothyroidisme og myelodysplasi, mens de megaloblastiske makrocytiske anemier er forbundet med vitamin B12 og folatmangel.

hos pasienter med makrocytisk anemi bør laboratorier starte med blodutstryk. «Har vi noen hypersegmenterte nøytrofiler eller makro-ovalocytter?»Den tidligere er en viktig morfologisk ledetråd til megaloblastiske anemier og bør føre Til B12 og folat testing. En dråpe I B12 skal peke i retning AV EN GI-årsak som fører til dårlig absorpsjon. En redusert folat kan skyldes dårlig kosthold, GI sykdom, eller kravene til graviditet, barndom, eller kronisk hemolyse.

mangel på hypersegmenterte nøytrofiler bør slå laboratorier i retning av ikke-megaloblastisk anemi. Se på retikulocyttallet. Hvis det er økt, kan det være en ukjent hemolyse eller blødning. Hvis det er normalt eller redusert, bør du vurdere etiologier som alkoholtoksisitet, hypothyroidisme eller leversykdom.

og hvis ingen av disse tilnærmingene gir svar, er det på tide å vende seg til beinmarg, for å utelukke beinmargsrelaterte årsaker til megaloblastisk anemi, som myelodysplasi og aplastisk anemi. Myelodysplasi er trolig den vanligste, spesielt hos eldre pasienter, og kan ses ved andre dysplastiske endringer i margen, som hypoloberte og hypogranulerte nøytrofiler og blaster.

Til Tross for hennes ekspansive undersøkelse adresserte Dr. Perkins ikke hemoglobinopatier og andre årsaker til anemi. Det er et vanlig problem, bemerket hun, med » et stort antall forskjellige patologiske prosesser som kan resultere i anemi.»

Anemi, dets årsaker og relaterte tester og data—inkludert nye hematologiske analysatorparametere—kan føle seg «overveldende når man prøver å identifisere en årsak til en bestemt pasient,» sa hun.

«Vi ønsker å være effektive i bruk av laboratorietesting for å effektivt og kostnadseffektivt identifisere årsaken til anemi, slik at riktig behandling kan innledes. Det er ikke noe mer forstyrrende enn en pasient som kommer inn med en megaloblastisk anemi, og de har alle disse jernstudiene, og så har de en benmarg bestilt, og flere andre tester som ikke er rasjonelt drevet. Det er mer av en hagle tilnærming.»

Hematologi analysatorer, sider 21-38

Hva Er Dr. Perkins ‘ første skritt? «Jeg vil stoppe,» sa hun. «Virkelig stoppe og tenke.»Når hun har identifisert en anemi basert PÅ CBC, ser hun på morfologiske egenskaper på blodsmøret; se på andre CBC-data; og lytt nøye for å hente ledetråder fra klinisk historie. «Da snakker jeg med klinikerne mine slik at vi kan bestille kostnadseffektive tester som vil bidra til å definere etiologien og drive riktig behandling.»

Karen Titus er CAP i DAG medvirkende redaktør og co-managing editor.