výzkum v laboratoři Polyak je věnován molekulární analýze lidského karcinomu prsu.
Naším cílem je identifikovat rozdíly mezi normální a rakovinnou prsní tkání, určit jejich důsledky a použít tyto informace ke zlepšení klinické léčby pacientů s rakovinou prsu. Tři hlavní oblasti našich zájmů jsou: (1) Jak přesně předpovědět riziko rakoviny prsu a zabránit zahájení nebo progresi rakoviny prsu z in situ na invazivní onemocnění, (2) lépe porozumět hybatelům vývoje nádoru se zvláštním důrazem na metastatickou progresi a terapeutickou rezistenci a (3) nové terapeutické cíle u rakoviny prsu se zvláštním zaměřením na „špatné“ rakoviny, jako je trojitý negativní karcinom prsu a zánětlivá rakovina prsu. Všechny naše studie začínají analýzou vzorků od pacientů s rakovinou prsu (nebo normálních zdravých žen pro studie rizik), formulují hypotézy na základě našich pozorování, používají experimentální modely k jejich testování a poté převedou naše zjištění zpět do klinické péče.
zdůrazňuje z naší studie rizika a prevence rakoviny prsu: Nejvyššího dopadu na morbiditu a úmrtnost spojenou s rakovinou prsu bude dosaženo dvěma nástroji. Prvním nástrojem je test, který přesně předpovídá riziko vzniku rakoviny prsu u jednotlivce. To nám umožní zjistit, kdo potřebuje preventivní opatření a kdo ne. Za druhé, je objevit nejlepší prostředek pro prevenci, který bude univerzálně účinný. Víme, že zdědění mutovaných genů BRCA1 a BRCA2 představuje vysoké riziko rakoviny prsu a nejúčinnější preventivní strategií, která je v současné době k dispozici, je profylaktická ooforektomie a mastektomie. Dalšími významnými determinanty rizika rakoviny prsu jsou reprodukční anamnéza a mamografická hustota. Epidemiologické údaje naznačují, že těhotenství vyvolává dlouhodobé účinky na normální prsa, s výjimkou nosičů mutací BRCA1 a BRCA2, kde těhotenství nesnižuje riziko rakoviny prsu.
jaké buňky je třeba odstranit v prsu, aby se snížilo riziko? Řada studií ukázala, že epiteliální progenitorové buňky prsu jsou pravděpodobně „buňkou původu“ rakoviny prsu. Je tedy logické, že jejich odstranění zruší vývoj nádoru. V nedávné práci jsme analyzovali a charakterizovali více typů buněk z normálních prsních tkání nulipar a parous žen, včetně nosičů mutací BRCA1 a BRCA2. Zjistili jsme nejvýznamnější rozdíly v progenitorech epitelu prsu a zjistili jsme, že frekvence těchto buněk je vyšší u žen s vyšším rizikem rakoviny prsu. Identifikovali jsme také klíčové signální dráhy důležité pro jejich proliferaci a ukázali jsme, že modulací aktivity těchto cest můžeme snížit frekvenci progenitorových buněk, čímž potenciálně snížíme riziko rakoviny prsu. Navrhujeme, aby identifikované progenitorové markery mohly být použity pro predikci rizika rakoviny prsu a že vyčerpání těchto progenitorů sníží riziko rakoviny prsu. Tyto studie provádíme ve velkých kohortách u žen a u hlodavců modely rakoviny prsu (prevence)s okamžitými plány převést naše zjištění na vysoce rizikové ženy, protože léky používané k vyčerpání těchto progenitorů jsou již v klinických studiích pro léčbu rakoviny.
zdůrazňuje naše studie heterogenity rakoviny: až na vzácné výjimky se předpokládá, že nádory pocházejí z jedné buňky. Dosud, v době diagnózy většina lidských nádorů vykazuje překvapivou heterogenitu v mnoha strukturálních a fyziologických rysech, jako je velikost buněk, tvar, metastatická sklon, a citlivost na terapii. Tato rozmanitost v nádorech (intratumor) komplikuje studium a léčbu rakoviny, protože malé vzorky nádoru nemusí být reprezentativní pro celý nádor a protože léčba, která se zaměřuje na jednu populaci nádorových buněk, nemusí ovlivnit jinou, což vede ke špatné klinické odpovědi. Pozitivní je, že rozmanitost intratumoru je typem“ vyhlížejícího skla “ pro konkrétní rakovinu, ze které se můžeme naučit její minulost a předpovídat její budoucnost.
až donedávna se tradiční výzkum rakoviny zaměřuje na identifikaci a terapeutické cílení genetických změn „způsobujících rakovinu“. Nedávné rozsáhlé sekvenování genomů rakoviny prsu však bylo zklamáním a identifikovalo relativně málo opakujících se mutací, které by mohly být prozkoumány pro terapii. Kromě toho byla většina mutací detekována pouze v podskupině nádorů a při nízké frekvenci, což ztěžuje stanovení jejich významu v tumorigenezi. Výsledek těchto sekvenačních studií posílil již tak vysoký zájem o heterogenitu intratumoru. Heterogenita intratumoru pro dědičné rysy je zásadní výzvou u rakoviny prsu, progrese základního onemocnění a rezistence na léčbu. Přesto naše chápání jeho mechanismů, a v důsledku toho, naše schopnost ovládat to zůstává omezená. To je do značné míry způsobeno rakovinovým genem a rakovinnými buňkami zaměřenými na běžný výzkum rakoviny a spoléhání se na experimentální modely, které špatně reprodukují tento klíčový aspekt lidské nemoci.
vyvinuli jsme model intratumorové klonální (tj. skupiny buněk se společným předkem) heterogenity u karcinomu prsu a využili jsme to k posouzení funkční relevance klonálních interakcí v metastatické progresi. Zjistili jsme, že polyklonální nádory byly běžně metastatické, i když žádný z jednotlivých klonů přítomných v nich nevykazoval toto chování u monoklonálních nádorů. Analyzovali jsme také vzorky nádoru prsu před a po předoperační chemoterapii nebo v různých stádiích progrese onemocnění (tj. Zjistili jsme, že nádory s NEJNIŽŠÍ genetickou rozmanitostí před léčbou nejlépe reagovaly na léčbu a že vzdálené metastatické léze měly vyšší genetickou rozmanitost ve srovnání s primárními nádory a metastázami lymfatických uzlin. Nakonec jsme vyvinuli matematické modely založené na těchto experimentálních datech, které mohou odvodit vývoj nádorů během léčby. Na základě těchto předběžných údajů předpokládáme, že heterogenita intratumoru sama o sobě je hnací silou metastatického šíření a terapeutické rezistence. Opatření heterogenity intratumoru lze tedy použít k předpovědi rizika metastáz a na základě toho k přizpůsobení terapie. Ve stejnou dobu, pochopení toho, jak heterogenita v nádorech podporuje progresi onemocnění, může odhalit nové terapeutické cíle a umožnilo by nám navrhnout účinnější a individualizované léčebné strategie.
celovečerní příběhy
jedna buňka svítí nové světlo na to, jak se vyvíjejí rakoviny
nová zbraň proti rakovině prsu
předvídání individuálního rizika rakoviny prsu může být možné
