forskning i Polyak-laboratoriet är tillägnad molekylär analys av mänsklig bröstcancer.
vårt mål är att identifiera skillnader mellan normal och cancerös bröstvävnad, bestämma deras konsekvenser och använda denna information för att förbättra den kliniska hanteringen av bröstcancerpatienter. De tre huvudområdena för våra intressen är: (1) Hur man exakt kan förutsäga risken för bröstcancer och förhindra bröstcancerinitiering eller progression från in situ till invasiv sjukdom, (2) bättre förstå drivkrafter för tumörutveckling med särskild tonvikt på metastatisk progression och terapeutisk resistens, och (3) nya terapeutiska mål i bröstcancer med särskilt fokus på ”dåliga” cancerformer som trippel negativ bröstcancer och inflammatorisk bröstcancer. Alla våra studier börjar med att analysera prover från bröstcancerpatienter (eller normala friska kvinnor för riskstudierna), formulera hypoteser baserade på våra observationer, använda experimentella modeller för att testa dessa och sedan översätta tillbaka våra resultat till klinisk vård.
höjdpunkter från vår bröstcancerrisk och förebyggande studie: Den högsta effekten på bröstcancerassocierad sjuklighet och dödlighet kommer att uppnås med två verktyg. Det första verktyget är ett test som exakt förutsäger en individs risk att utveckla bröstcancer. Detta gör det möjligt för oss att identifiera vem som behöver förebyggande åtgärder och vem som inte gör det. För det andra är att upptäcka det bästa medlet för förebyggande som kommer att vara universellt effektivt. Vi vet att arv av muterade BRCA1-och BRCA2-gener ger en hög risk för bröstcancer, och den mest effektiva förebyggande strategin som för närvarande finns är profylaktisk ooforektomi och mastektomi. Andra signifikanta determinanter för risken för bröstcancer är reproduktiv historia och mammografisk densitet. Epidemiologiska data tyder på att graviditet inducerar långvariga effekter i det normala bröstet, utom hos BRCA1-och BRCA2-mutationsbärare, där graviditet inte minskar risken för bröstcancer.
vilka celler måste elimineras i bröstet för att minska risken? Ett antal studier har visat att Bröst epiteliala stamceller är sannolikt” cell-of-origin ” av bröstcancer. Det är självklart att eliminera dem kommer att avskaffa tumörutveckling. I det senaste arbetet analyserade och karakteriserade vi flera celltyper från normala bröstvävnader hos nulliparösa och parösa kvinnor, inklusive BRCA1-och BRCA2-mutationsbärare. Vi upptäckte de mest signifikanta skillnaderna i bröstepiteliala stamfäder och fann att frekvensen av dessa celler är högre hos kvinnor med högre risk för bröstcancer. Vi har också identifierat viktiga signalvägar som är viktiga för deras proliferation och visade att genom att modulera aktiviteten hos dessa vägar kan vi minska frekvensen hos stamcellerna och därmed potentiellt minska risken för bröstcancer. Vi föreslår att de identifierade förfädermarkörerna kan användas för förutsägelse av bröstcancerrisk och att utarmning av dessa förfäder minskar risken för bröstcancer. Vi bedriver dessa studier i stora kohorter hos kvinnor och i gnagarmodeller av bröstcancer (förebyggande) med omedelbara planer på att översätta våra resultat till högriskkvinnor eftersom läkemedlen som används för att tömma dessa förfäder redan finns i kliniska prövningar för cancerbehandling.
höjdpunkter från våra cancer heterogenitet studier: med sällsynta undantag tumörer tros härröra från en enda cell. Men vid tidpunkten för diagnosen visar majoriteten av humana tumörer häpnadsväckande heterogenitet i många strukturella och fysiologiska egenskaper, såsom cellstorlek, form, metastatisk proclivity och känslighet för terapi. Denna mångfald inom tumörer (intratumor) komplicerar studien och behandlingen av cancer eftersom små tumörprover kanske inte är representativa för hela tumören och eftersom en behandling som riktar sig mot en tumörcellpopulation kanske inte påverkar en annan, vilket leder till ett dåligt kliniskt svar. På den positiva sidan är intratumormångfald en typ av” looking glass ” för en viss cancer från vilken vi både kan lära oss dess förflutna och förutsäga dess framtid.
fram till nyligen har mainstream cancerforskning fokuserat på identifiering och terapeutisk inriktning av ”cancerdrivande” genetiska förändringar. Men nyligen storskalig sekvensering av bröstcancergenom har varit en besvikelse och identifierat relativt få återkommande mutationer som kan undersökas för terapi. Dessutom detekterades de flesta mutationerna endast i en delmängd av tumörer och vid låg frekvens, vilket gör det svårt att bestämma deras relevans vid tumörgenes. Resultatet av dessa sekvenseringsstudier förstärkte det redan höga intresset för intratumor heterogenitet. Intratumor heterogenitet för ärftliga egenskaper är en grundläggande utmaning i bröstcancer, underliggande sjukdomsprogression och behandlingsresistens. Ändå är vår förståelse av dess mekanismer, och som en konsekvens, vår förmåga att kontrollera den fortfarande begränsad. Detta beror till stor del på cancergen och cancercellsfokus för vanlig cancerforskning och beroendet av experimentella modeller som dåligt reproducerar denna nyckelaspekt av den mänskliga sjukdomen.
vi har utvecklat en modell av intratumor klonal (dvs grupp av celler med gemensam härkomst) heterogenitet i bröstcancer och utnyttjade detta för att bedöma den funktionella relevansen av klonala interaktioner vid metastatisk progression. Vi fann att polyklonala tumörer ofta var metastatiska, även om ingen av de enskilda klonerna som fanns i dem visade detta beteende i monoklonala tumörer. Vi har också analyserat brösttumörprover före och efter preoperativ kemoterapi, eller i olika stadier av sjukdomsprogression (dvs primära och metastatiska lesioner) för graden av intratumor genetisk och fenotypisk heterogenitet på singelcellsnivå. Vi fann att tumörer med den lägsta förbehandlingen genetisk mångfald svarade bäst på behandlingen och att avlägsna metastatiska lesioner hade högre genetisk mångfald jämfört med primära tumörer och lymfkörtelmetastaser. Slutligen har vi utvecklat matematiska modeller baserade på dessa experimentella data som kan härleda utvecklingen av tumörer under behandlingen. Baserat på dessa preliminära data antar vi att intratumor heterogenitet i sig är en drivkraft för metastatisk spridning och terapeutisk resistens. Således kan åtgärder av intratumor heterogenitet användas för att förutsäga risken för metastasering och att anpassa terapi baserat på detta. Samtidigt kan förståelse för hur heterogenitet inom tumörer främjar sjukdomsprogression avslöja nya terapeutiska mål och skulle göra det möjligt för oss att utforma mer effektiva och individualiserade behandlingsstrategier.
Feature stories
en enda Cell lyser nytt ljus på hur cancer utvecklas
nytt vapen mot bröstcancer
att förutsäga individuell risk för bröstcancer kan vara möjlig
