forskning i Polyak laboratoriet er dedikeret til molekylær analyse af human brystkræft.
vores mål er at identificere forskelle mellem normalt og kræftformet brystvæv, bestemme deres konsekvenser og bruge disse oplysninger til at forbedre den kliniske behandling af brystkræftpatienter. De tre vigtigste områder af vores interesser er: (1) Hvordan man nøjagtigt forudsiger brystkræftrisiko og forhindrer brystkræftinitiering eller progression fra In situ til invasiv sygdom, (2) bedre forstå drivkræfter for tumorudvikling med særlig vægt på metastatisk progression og terapeutisk resistens, og (3) nye terapeutiske mål i brystkræft med særlig fokus på “dårlige” kræftformer såsom tredobbelt negativ brystkræft og inflammatorisk brystkræft. Alle vores undersøgelser starter med at analysere prøver fra brystkræftpatienter (eller normale raske kvinder til risikoundersøgelserne), formulere hypoteser baseret på vores observationer, bruge eksperimentelle modeller til at teste disse og derefter oversætte vores resultater til klinisk pleje.
højdepunkter fra vores brystkræftrisiko-og forebyggelsesundersøgelse: den højeste indvirkning på brystkræftassocieret sygelighed og dødelighed opnås med to værktøjer. Det første værktøj er en test, der præcist forudsiger en persons risiko for at udvikle brystkræft. Dette giver os mulighed for at identificere, hvem der har brug for forebyggende handling, og hvem der ikke gør det. For det andet er at finde det bedste middel til forebyggelse, der vil være universelt effektiv. Vi ved, at arv af muterede BRCA1-og BRCA2-gener giver en høj risiko for brystkræft, og den mest effektive forebyggelsesstrategi, der i øjeblikket findes, er profylaktisk oophorektomi og mastektomi. Andre væsentlige determinanter for brystkræftrisiko er reproduktiv historie og mammografisk tæthed. Epidemiologiske data tyder på, at graviditet inducerer langvarige virkninger i det normale bryst, undtagen hos BRCA1-og BRCA2-mutationsbærere, hvor graviditet ikke mindsker risikoen for brystkræft.
hvilke celler skal elimineres i brystet for at reducere risikoen? En række undersøgelser har vist, at brystepitelprogenitorceller er den sandsynlige” oprindelsescelle ” af brystkræft. Det står til grund da, at fjerne dem vil afskaffe tumorudvikling. I det seneste arbejde analyserede og karakteriserede vi flere celletyper fra normale brystvæv hos nulliparøse og parøse kvinder, herunder BRCA1-og BRCA2-mutationsbærere. Vi opdagede de mest signifikante forskelle i brystepitelforfædre og fandt ud af, at hyppigheden af disse celler er højere hos kvinder med højere risiko for brystkræft. Vi har også identificeret nøglesignalveje, der er vigtige for deres spredning, og viste, at vi ved at modulere aktiviteten af disse veje kan reducere frekvensen af stamcellerne og dermed potentielt reducere risikoen for brystkræft. Vi foreslår, at de identificerede stamfadermarkører kan bruges til forudsigelse af brystkræftrisiko, og at nedbrydning af disse forfædre vil mindske risikoen for brystkræft. Vi forfølger disse undersøgelser i store kohorter hos kvinder og i gnavermodeller af brystkræft (forebyggelse) med øjeblikkelige planer om at oversætte vores resultater til kvinder med høj risiko, da de lægemidler, der bruges til at nedbryde disse forfædre, allerede er i kliniske forsøg til kræftbehandling.
højdepunkter fra vores kræft heterogenitet undersøgelser: med sjældne undtagelser tumorer menes at stamme fra en enkelt celle. Endnu, på diagnosetidspunktet viser størstedelen af humane tumorer overraskende heterogenitet i mange strukturelle og fysiologiske træk, såsom cellestørrelse, form, metastatisk tilbøjelighed, og følsomhed over for terapi. Denne mangfoldighed inden for tumorer (intratumor) komplicerer undersøgelse og behandling af kræft, fordi små tumorprøver muligvis ikke er repræsentative for hele tumoren, og fordi en behandling, der er målrettet mod en tumorcellepopulation, muligvis ikke påvirker en anden, hvilket fører til en dårlig klinisk respons. På den positive side er intratumor-mangfoldighed en type “looking glass” for en bestemt kræft, hvorfra vi både kan lære dens fortid og forudsige dens fremtid.
indtil for nylig har mainstream kræftforskning fokuseret på identifikation og terapeutisk målretning af “kræftdrivende” genetiske ændringer. Imidlertid har nyere storskala sekventering af brystkræftgenomer været skuffende og identificeret relativt få tilbagevendende mutationer, der kunne udforskes til terapi. Derudover blev de fleste mutationer kun påvist i en delmængde af tumorer og med lav frekvens, hvilket gjorde det vanskeligt at bestemme deres relevans i tumorigenese. Resultatet af disse sekventeringsundersøgelser forstærkede den allerede store interesse for intratumor heterogenitet. Intratumor heterogenitet for arvelige træk er en grundlæggende udfordring i brystkræft, underliggende sygdomsprogression og behandlingsresistens. Alligevel forbliver vores forståelse af dens mekanismer, og som en konsekvens, vores evne til at kontrollere det begrænset. Dette skyldes i vid udstrækning kræftgenet og kræftcellefokuset i mainstream kræftforskning og afhængigheden af eksperimentelle modeller, der dårligt gengiver dette centrale aspekt af den menneskelige sygdom.
vi har udviklet en model af intratumor klonal (dvs.gruppe af celler med fælles herkomst) heterogenitet i brystkræft og udnyttet dette til at vurdere den funktionelle relevans af klonale interaktioner i metastatisk progression. Vi fandt ud af, at polyklonale tumorer ofte var metastatiske, selvom ingen af de individuelle kloner, der var til stede i dem, viste denne opførsel i monoklonale tumorer. Vi har også analyseret brysttumorprøver før og efter præoperativ kemoterapi eller på forskellige stadier af sygdomsprogression (dvs.primære og metastatiske læsioner) for graden af intratumorgenetisk og fænotypisk heterogenitet på enkeltcelleniveau. Vi fandt ud af, at tumorer med den laveste genetiske mangfoldighed inden behandlingen reagerede bedst på behandlingen, og at fjerne metastatiske læsioner havde højere genetisk mangfoldighed sammenlignet med primære tumorer og lymfeknudemetastaser. Endelig har vi udviklet matematiske modeller baseret på disse eksperimentelle data, der kan udlede udviklingen af tumorer under behandlingen. Baseret på disse foreløbige data antager vi, at intratumor heterogenitet i sig selv er en drivkraft for metastatisk spredning og terapeutisk resistens. Således kan målinger af intratumor heterogenitet bruges til at forudsige risikoen for metastase og til at personalisere terapi baseret på dette. Samtidig kan forståelse af, hvordan heterogenitet inden for tumorer fremmer sygdomsprogression, afsløre nye terapeutiske mål og give os mulighed for at designe mere effektive og individualiserede behandlingsstrategier.
Funktionshistorier
en enkelt celle skinner nyt lys over, hvordan kræft udvikler sig
nyt våben mod brystkræft
forudsigelse af individuel brystkræftrisiko kan være mulig
