Der Fluss mündet in den Lake Ewauna Reservoir, bevor er nach Westen abbiegt und den Jon C. Boyle Dam passiert. Der Fluss mündet dann in Kalifornien und biegt in der Nähe von Hornbrook nach Süden ab. Der Fluss wendet sich dann wieder nach Westen und erhält den Shasta River und den Scott River. Hier fließt der Fluss durch die Klamath Mountains.
Der Fluss nimmt dann eine weitere scharfe südliche Kurve in der Nähe von Happy Camp und fließt durch den Klamath National Forest und den Six Rivers National Forest.
Hier empfängt es den Lachsfluss. Bei der Stadt Weitchow wendet sich der Fluss nach Norden und erhält den Trinity River. Für den Rest seines Verlaufs fließt der Fluss nordwestlich und mündet in der Nähe von Crescent City in den Pazifischen Ozean.
Der Fluss durchquert das Yurok Indianerreservat sowie die Stadt Klamath. Seine Mündung ist durch die California Bays and Estuaries Policy geschützt.
Es wird angenommen, dass Menschen bereits vor 7.000 Jahren in der Nähe des Klamath-Flusses lebten. Viele indianische Stämme, einschließlich der Yurok, Hupa, und Karuk, hing vom Fluss für seine reichlich vorhandene Lachspopulation ab. 1864 wurden die amerikanischen Ureinwohner jedoch aus dem Land in die nahe gelegenen Reservate gezwungen.
Der Fluss zieht nicht nur Fliegenfischer an, sondern ist auch als Wildwasser-Rafting, Freizeitgoldbergbau und Kajakfahren beliebt. Viele Besucher kommen, um die atemberaubende Landschaft und die vielfältige Tierwelt zu beobachten. In der Nähe befinden sich viele Naturschutzgebiete, darunter der Klamath National Wildlife Refuges Complex und das Lower Klamath National Wildlife Refuge.
Der Fluss ist am besten bekannt für den Falllauf von „Half-Pounders“, Steelhead-Forellen, die durchschnittlich zwei bis vier Pfund wiegen. Darüber hinaus ist der Fluss für seine Chinook-Lachs- und Regenbogenforellenpopulation bekannt.
