Die Forschung im Polyak-Labor widmet sich der molekularen Analyse von Brustkrebs beim Menschen.
Unser Ziel ist es, Unterschiede zwischen normalem und krebsartigem Brustgewebe zu identifizieren, deren Konsequenzen zu bestimmen und diese Informationen zu nutzen, um das klinische Management von Brustkrebspatientinnen zu verbessern. Die drei Hauptbereiche unserer Interessen sind: (1) wie das Brustkrebsrisiko genau vorhergesagt und die Initiierung oder das Fortschreiten von Brustkrebs von in situ zu invasiven Erkrankungen verhindert werden kann, (2) die Treiber der Tumorentwicklung mit besonderem Schwerpunkt auf metastasiertem Fortschreiten und therapeutischer Resistenz besser zu verstehen, und (3) neuartige therapeutische Ziele bei Brustkrebs mit besonderem Schwerpunkt auf „schlechten“ Krebsarten wie dreifach negativem Brustkrebs und entzündlichem Brustkrebs. Alle unsere Studien beginnen mit der Analyse von Proben von Brustkrebspatientinnen (oder normalen gesunden Frauen für die Risikostudien), formulieren Hypothesen auf der Grundlage unserer Beobachtungen, verwenden experimentelle Modelle, um diese zu testen, und übersetzen dann unsere Ergebnisse in die klinische Versorgung zurück.
Highlights aus unserer Brustkrebsrisiko- und Präventionsstudie: Der höchste Einfluss auf die brustkrebsassoziierte Morbidität und Mortalität wird mit zwei Instrumenten erreicht. Das erste Tool ist ein Test, der das Risiko einer Person, an Brustkrebs zu erkranken, genau vorhersagt. Auf diese Weise können wir feststellen, wer vorbeugende Maßnahmen benötigt und wer nicht. Zweitens ist es, das beste Mittel zur Vorbeugung zu finden, das universell wirksam ist. Wir wissen, dass die Vererbung mutierter BRCA1- und BRCA2-Gene ein hohes Brustkrebsrisiko birgt, und die derzeit wirksamste Präventionsstrategie ist die prophylaktische Oophorektomie und Mastektomie. Andere signifikante Determinanten des Brustkrebsrisikos sind die reproduktive Vorgeschichte und die mammographische Dichte. Epidemiologische Daten deuten darauf hin, dass eine Schwangerschaft in der normalen Brust langanhaltende Wirkungen hervorruft, mit Ausnahme von BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern, bei denen eine Schwangerschaft das Brustkrebsrisiko nicht verringert.
Welche Zellen müssen in der Brust eliminiert werden, um das Risiko zu verringern? Eine Reihe von Studien haben gezeigt, dass brustepitheliale Vorläuferzellen wahrscheinlich die „Ursprungszelle“ von Brustkrebs sind. Es liegt also nahe, dass ihre Beseitigung die Tumorentwicklung abschaffen wird. In jüngsten Arbeiten analysierten und charakterisierten wir mehrere Zelltypen aus normalen Brustgeweben von nulliparen und parösen Frauen, einschließlich BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgern. Wir haben die signifikantesten Unterschiede in den brustepithelialen Vorläuferzellen festgestellt und festgestellt, dass die Häufigkeit dieser Zellen bei Frauen mit einem höheren Brustkrebsrisiko höher ist. Wir haben auch wichtige Signalwege identifiziert, die für ihre Proliferation wichtig sind, und gezeigt, dass wir durch Modulation der Aktivität dieser Wege die Häufigkeit der Vorläuferzellen verringern können, wodurch das Brustkrebsrisiko möglicherweise verringert wird. Wir schlagen vor, dass die identifizierten Vorläufermarker zur Vorhersage des Brustkrebsrisikos verwendet werden können und dass die Erschöpfung dieser Vorläufer das Brustkrebsrisiko verringert. Wir verfolgen diese Studien in großen Kohorten bei Frauen und in Nagetiermodellen von Brustkrebs (Prävention) mit sofortigen Plänen, unsere Ergebnisse auf Frauen mit hohem Risiko zu übertragen, da die Medikamente zum Abbau dieser Vorläufer bereits in klinischen Studien zur Krebsbehandlung sind.
Highlights aus unseren Studien zur Krebsheterogenität: Mit seltenen Ausnahmen wird angenommen, dass Tumore aus einer einzigen Zelle stammen. Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen die meisten menschlichen Tumoren jedoch eine erstaunliche Heterogenität in vielen strukturellen und physiologischen Merkmalen auf, wie z. B. Zellgröße, Form, metastatische Neigung und Therapieempfindlichkeit. Diese Vielfalt innerhalb von Tumoren (Intratumor) erschwert die Untersuchung und Behandlung von Krebs, da kleine Tumorproben möglicherweise nicht für den gesamten Tumor repräsentativ sind und weil eine Behandlung, die auf eine Tumorzellpopulation abzielt, eine andere möglicherweise nicht beeinflusst, was zu einem schlechten klinischen Ansprechen führt. Auf der positiven Seite ist die intratumorale Diversität eine Art „Spiegel“ für einen bestimmten Krebs, aus dem wir sowohl seine Vergangenheit lernen als auch seine Zukunft vorhersagen können.
Bis vor kurzem konzentrierte sich die Mainstream-Krebsforschung auf die Identifizierung und therapeutische Ausrichtung „krebstreibender“ genetischer Veränderungen. Die jüngste groß angelegte Sequenzierung von Brustkrebsgenomen war jedoch enttäuschend und identifizierte relativ wenige wiederkehrende Mutationen, die für die Therapie untersucht werden könnten. Darüber hinaus wurden die meisten Mutationen nur in einer Teilmenge von Tumoren und mit geringer Häufigkeit nachgewiesen, was es schwierig macht, ihre Relevanz für die Tumorgenese zu bestimmen. Das Ergebnis dieser Sequenzierungsstudien verstärkte das bereits hohe Interesse an der Intratumorheterogenität. Die Intratumorheterogenität für vererbbare Merkmale ist eine grundlegende Herausforderung bei Brustkrebs, dem Fortschreiten der Grunderkrankung und der Behandlungsresistenz. Doch unser Verständnis seiner Mechanismen und folglich unsere Fähigkeit, es zu kontrollieren, bleibt begrenzt. Dies ist vor allem auf den Krebs-Gen- und Krebszellen-Fokus der Mainstream-Krebsforschung und die Abhängigkeit von experimentellen Modellen zurückzuführen, die diesen Schlüsselaspekt der menschlichen Krankheit schlecht reproduzieren.
Wir haben ein Modell der intratumoralen klonalen Heterogenität (d. h. Einer Gruppe von Zellen mit gemeinsamer Abstammung) bei Brustkrebs entwickelt und dies genutzt, um die funktionelle Relevanz klonaler Interaktionen bei der Metastasierung zu bewerten Progression. Wir fanden heraus, dass polyklonale Tumoren häufig metastasierend waren, obwohl keiner der einzelnen Klone, die in ihnen vorhanden waren, dieses Verhalten in monoklonalen Tumoren zeigte. Wir haben auch Brusttumorproben vor und nach präoperativer Chemotherapie oder in verschiedenen Stadien des Krankheitsverlaufs (d. H. Primäre und metastatische Läsionen) auf den Grad der intratumoralen genetischen und phänotypischen Heterogenität auf Einzelzellebene analysiert. Wir fanden heraus, dass Tumore mit der geringsten genetischen Vielfalt vor der Behandlung am besten auf die Behandlung ansprachen und dass Fernmetastasen im Vergleich zu Primärtumoren und Lymphknotenmetastasen eine höhere genetische Vielfalt aufwiesen. Schließlich haben wir auf der Grundlage dieser experimentellen Daten mathematische Modelle entwickelt, die auf die Entwicklung von Tumoren während der Behandlung schließen lassen. Basierend auf diesen vorläufigen Daten nehmen wir an, dass die Intratumorheterogenität per se ein Treiber für die Metastasierung ist Ausbreitung und therapeutische Resistenz. So können Maßnahmen der Intratumorheterogenität verwendet werden, um das Metastasierungsrisiko vorherzusagen und die Therapie darauf basierend zu personalisieren. Gleichzeitig kann das Verständnis, wie Heterogenität innerhalb von Tumoren das Fortschreiten der Krankheit fördert, neue therapeutische Ziele aufzeigen und es uns ermöglichen, effektivere und individuellere Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Reportagen
Eine einzelne Zelle wirft ein neues Licht auf die Entstehung von Krebs
Neue Waffe gegen Brustkrebs
Vorhersage des individuellen Brustkrebsrisikos möglich
