Innledning
selv om sammenhengen mellom nevrologiske abnormiteter og leversykdom ble anerkjent Av Hippokrates i Det 5. århundre F. KR., forblir den patofysiologiske mekanismen som er ansvarlig for disse abnormiteter uklar til slutten av det 19.århundre. Leverdysfunksjon begrenser metabolismen av stoffer som er nevrotoksiske i høye konsentrasjoner. Nevrologiske manifestasjoner av leversykdom varierer fra subtile endringer i mental status til koma. Dette settet med nevrologiske endringer kalles HE.
HE og dens tilknytning til dekompensert leversykdom er viktig fordi den har en negativ innvirkning på pasientens prognose og livskvalitet, og behandlingen er kostbar. Dette syndromet rammer opptil 50% av cirrhotiske pasienter med avansert sykdom.1 ETTER DEN første episoden AV HE er 1-års overlevelse 42% og 3-års overlevelse er 23%.2 I 2003 ble den totale sykehuskostnaden forbundet MED HE i Usa anslått til 900 millioner dollar.3
Ammoniakk Er nevrotoksin som utløser HE syndrom. Hittil har behandlingsmodaliteter fokusert på å redusere ammoniakk produsert av tarmen i stedet for å manipulere mekanismer involvert i systemisk produksjon av ammoniakk.
Til tross for det begrensede antall kliniske studier med høy intern validitet som støtter bruk av ikke-absorberbare disakkarider (NADs) for behandling AV HE, Er NADs fortsatt ansett som de valgte stoffene.4 LOLA reduserer ammoniakkkonsentrasjonen ved å stimulere ureasyklusen og ekspresjonen av glutaminsyntetase (GS). Hos cirrhotiske pasienter representerer syntesen Av Gln via GS en alternativ vei for avgiftning av ammoniakk.
Patogenese Av Hepatisk Encefalopati
i mange år ble det antatt at det meste av ammoniakk i kroppen ble produsert ved nedbrytning av nitrogenholdige produkter av kolonfloraen. Imidlertid indikerer nåværende bevis at 85% av tarmproduksjonen av ammoniakk er et resultat av fosfataktivert glutaminaseaktivitet i tynntarmen.5,6 nyrene spiller også en viktig rolle i produksjonen av ammoniakk, og kan bidra med en tredjedel eller mer av ammoniakken som slippes ut i den splanchniske sirkulasjonen.7
hos friske forsøkspersoner er hovedmekanismene som er involvert i å opprettholde konsentrasjonen av ammoniakk i blodet innenfor ikke-toksiske grenser, ureaproduksjonen via Krebs-syklusen og gs-mediert syntese Av Gln i leveren.8 hos cirrhotiske pasienter er en reduksjon i hepatocellulær funksjon og spontan generering av portosystemiske shunter ansvarlig for hyperammonemi.9 i denne situasjonen utføres behandlingen av ammoniakk og dens omdannelse til en ikke-toksisk forbindelse gjennom Gln-syntese i leveren, hjernen og musklene.8,10
Ammoniakk passerer fritt gjennom blod-hjernebarrieren (BBB), og er nødvendig for produksjon Av Gln i astrocytter. Opptaket av glutamat av astrocyten og produksjonen Av Gln fra glutamat og ammoniakk forhindrer overdreven neuronal aktivering hos friske personer.11,12 i leversykdom er nevrologiske abnormiteter forbundet med lavverdig cerebralt ødem, som er sekundært til hyperammonemi. Hjernen og spinalvæsken hos cirrhotiske pasienter med hyperammonemi inneholder for høye Nivåer Av Gln. Akkumulering av ammoniakk og Gln i astrocytter resulterer i oksidativt stress, dannelse av frie radikaler og mitokondriell og natriumkanal dysfunksjon, noe som til slutt øker intracellulær osmolaritet, forårsaker ødem og cerebral funksjonsfeil.13-15 følgelig bidrar hjerne GS ikke til avgiftning av ammoniakk. Imidlertid er bidraget fra muskel GS til ammoniakkavgiftning betydelig fordi dette vevet utgjør en betydelig andel av total kroppsmasse, Og Gln som produseres er det viktigste substratet for generering av ammoniakk i nyrene.10,16 Hyperammonemi reduserer utslipp av ammoniakk fra nyrene til splanchnic sirkulasjon og øker urinutskillelsen av ammoniakk med opptil 70%; det vil si at det blir et ammoniakkutskillende organ og er derfor ansvarlig for systemisk fjerning av dette nevrotoksinet.10,17
Virkningsmekanisme Av L-Ornitin L-Aspartat
Kliniske studier som støtter BRUK AV LOLA hos mennesker FOR behandling han begynte i Tyskland for nesten 40 år siden. LOLA er et salt av de naturlige aminosyrene ornitin og asparaginsyre, og gir viktige substrater til metabolske veier involvert i avgiftning av ammoniakk.18,19 administrering av LOLA forbedrer mental status og reduserer ammoniakknivåer i serum og spinalvæske ved å stimulere ureasyklusen og syntesen Av Gln. Etter ADMINISTRERING av LOLA er normalisering av plasmaammoniakknivåer samtidig med en reduksjon i hjernevanninnhold, noe som forsinker utbruddet av nevrologiske symptomer.20
Ornitin stimulerer aktiviteten av karbamoylfosfatsyntetase I og aspartat stimulerer aktiviteten av arginase ved å donere nitrogen (Figur 1). Begge disse enzymene er nødvendige for syntese av urea. Administrasjonen av LOLA reduserer plasmakonsentrasjonen av ammoniakk og øker plasmakonsentrasjonen av urea, noe som viser AT LOLA øker Aktiviteten Til Krebs syklusen.21,22 når leverfunksjonen er svekket, omdannes ammoniakk som ikke kan metaboliseres av leveren til Gln i muskelen. Dermed Fungerer Gln som en ikke-giftig ammoniakktransportør i sirkulasjonen.7,9,10 etter administrering av lola, serum Gln nivåer øker på grunn av aktiviteten av muskel GS. Nivåene Av Gln og laktat i spinalvæske økes imidlertid ikke, noe som forhindrer utbruddet av cerebralt ødem. DETTE støtter AT LOLA øker Gln-syntesen i periferien.20 den primære mekanismen for avgiftning av ammoniakk hos cirrhotiske pasienter er opptaket av ammoniakk som unnslipper leveren av muskel og dens påfølgende konvertering Til Gln i muskel.7,16 LOLA forbedrer virkningen av ornitin og aspartattransaminaser for å produsere glutamat, som deretter fremmer syntesen Av Gln VED GS21(Figur 2).
Urea syklus.
LOLA forsterker virkningen av ornitin – og aspartattransaminaser i hjernen og perifert vev for å produsere glutamat, som fremmer syntesen Av Gln VED GS.
Ornitin passerer GJENNOM BBB, noe som tyder på at sentralnervesystemet er et mål for ornitin, men mekanismen som det utøver effekter er ukjent. Forbedring av mental status ETTER BEHANDLING MED LOLA er resultatet ikke av en direkte effekt av ornitin på sentralnervesystemet, men av en reduksjon i hjernens eksponering for ammoniakk sekundært til en reduksjon i serumammoniakknivå.22
Effekt
da HAN er diagnostisert klinisk, anses mental status som det primære endepunktet for å etablere behandlingseffekt i kliniske studier. Objektiv klinisk vurdering av HE oppnås ved å analysere den dominerende frekvensen av et elektroensfalogram, P300 auditive evoked potensialer og portosystemisk encefalopati indeks (PSEI). Denne indeksen omfatter elektroencefalogramresultater, nct-resultater (number connection test), graden av asterixis, serumammoniakknivåer og resultatene av mental statusevaluering. Siden minimal hepatisk encefalopati (mhe) ikke har noen åpenbare manifestasjoner for kliniske observatører, er det primære utfallsmålet basert på resultatene av nevropsykologiske og nevrofysiologiske tester.23
HAN er i noen tilfeller episodisk og løst ved å fjerne utløsende hendelse, noe som gjør det viktig at et legemiddel viser effekt mot placebo før effektene sammenlignes med en aktiv kontroll. Lolas overlegenhet over placebo som oral behandling for behandling AV HE har blitt demonstrert i menneskelige modeller.24-26
biotilgjengeligheten av LOLA ved administrering p.o. er 82,2 ± 28%, 27 og effekten av administreringen på denne måten ble støttet Av Stauch, et al.25 denne gruppen av forskere sammenlignet effekten av p. O. LOLA administrert med placebo for å forhindre hyperammonemi indusert av et høyprotein diett hos 66 pasienter med kronisk GRAD I ELLER GRAD II HE ELLER MHE i Henhold Til West Haven-Kriteriene. Atten gram LOLA eller 10 g fruktose ble gitt daglig i 14 påfølgende dager. De primære utfallsmålene var postprandial ammoniakkkonsentrasjon og nct-ytelse, og de sekundære utfallsmålene var mental status og PSEI. LOLA var bedre enn placebo i å redusere postprandial ammoniakknivå (p
Kircheis, Et al.19 sammenlignet effekten av intravenøs LOLA med effekten av placebo hos 126 cirrhotiske pasienter med hyperammonemi og MHE eller GRAD i ELLER II HE i Henhold Til West Haven-Kriteriene. LOLA var bedre enn placebo med hensyn TIL nct-ytelse (p et al.,
de brukte BÅDE nct og elektroencefalografi for å diagnostisere MHE. Dette bekrefter Funn Av Stauch at jo større svekkelse i mental status, jo større virkningen AV LOLA.
NADs anses narkotika av førstevalg for behandling AV HE. NADs virker på tykktarmen, forkorter tarmtransittid og reduserer kolon pH, noe som reduserer absorpsjonen av nonionisert ammoniakk og øker assimileringen av ammoniakk av bakterier.28 som bevis viser at bare 15% av ammoniakkproduksjonen stammer fra tykktarmen, er NADs bidrag til reduksjon av hyperammonemi begrenset.
for å sammenligne effekten av oral LOLA med laktulose, ble 20 pasienter med grad i ELLER GRAD II randomisert Av Po, et al., for å motta 30 mL laktulose eller 9 mg LOLA oralt i 2 uker. Dosene kan justeres opp til 60 mL laktulose og opp til 18 mg LOLA, ifølge forskerens mening.24 ammoniakkkonsentrasjonen ved baseline ble redusert fra 120,4 ± 8,1 til 91.4 ± 10 µ/dL (p
en meta-analyse designet for å bestemme effekt og sikkerhet AV LOLA for behandling AV HE29 inkluderte Studier Av Kircheis, Stauch Og Poo og analyserte data fra 212 pasienter.19,24,25 ifølge denne rapporten, sammenlignet med placebo, resulterte LOLA i klinisk forbedring AV HE (RR, 1,89; 95% KI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Subgruppeanalyse viste AT LOLA var bedre enn placebo i GRAD i OG GRAD II HE (RR = 1,87; 95% KI, 1,30-2,68; p
Konklusjoner
FOR TIDEN er HE-terapi fokusert utelukkende på å redusere mengden ammoniakk produsert i tykktarmen. Imidlertid tyder bevis på at bare 15% ammoniakk av intestinal opprinnelse er produsert i tykktarmen. Derfor er det ikke gyldig grunnlag for bruk Av NADs som monoterapi FOR HE. LOLA fremmer aktivering av de viktigste ammoniakkavgiftningsveier og ammoniakklagring i musklene som glutamin, en ikke-toksisk bærerforbindelse. DERFOR er LOLA involvert i systemisk eliminering av ammoniakk, noe som gjør DET til et utmerket terapeutisk alternativ.
biotilgjengeligheten av p.o. LOLA er 82.2 ± 28%,27 som gjør det mulig å administrere DENNE ruten uten å ofre effekten. Det er nok bevis som støtter overlegenhet av p. O. LOLA over placebo for ledelsen AV HE. Studiene Av Stauch og Kircheis tyder på AT LOLA effekt er større i de mer alvorlige former for syndromet og garanterer videre undersøkelse av effekten AV LOLA I grad III OG IV AV HE.
Kontrollerte kliniske studier som sammenligner p.O. LOLA med standard terapi viser AT LOLA er like effektiv som NADs i ledelsen AV HE. HOVEDVIRKNINGEN AV HE er ikke behandlingskostnaden, men redusert overlevelse og livskvalitet. Administrasjonen AV LOLA har vist seg å være effektiv, ikke bare for å redusere hyperammonemi og alvorlighetsgraden av denne sykdommen, men også for å forbedre pasientens oppfattede livskvalitet.
Forkortelser
- •
HAN: Hepatisk encefalopati.
- •
lola: l-ornitin l-aspartat.
- •
NADs: Ikke-Absorberbare disakkarider.
- •
Gs: Glutaminsyntetase.
- •
Gln: Glutamin.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
