La investigación en el laboratorio Polyak se dedica al análisis molecular del cáncer de mama humano.
Nuestro objetivo es identificar las diferencias entre el tejido mamario normal y el canceroso, determinar sus consecuencias y utilizar esta información para mejorar el tratamiento clínico de las pacientes con cáncer de mama. Las tres áreas principales de nuestros intereses son: (1) cómo predecir con precisión el riesgo de cáncer de mama y prevenir el inicio o la progresión del cáncer de mama de la enfermedad in situ a la invasiva, (2) comprender mejor los factores impulsores de la evolución tumoral, con especial énfasis en la progresión metastásica y la resistencia terapéutica, y (3) nuevas dianas terapéuticas en el cáncer de mama, con especial atención a los cánceres «malos», como el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama inflamatorio. Todos nuestros estudios comienzan con el análisis de muestras de pacientes con cáncer de mama (o mujeres sanas normales para los estudios de riesgo), formulan hipótesis basadas en nuestras observaciones, usan modelos experimentales para probarlas y luego traducen nuestros hallazgos en atención clínica.
Aspectos destacados de nuestro estudio sobre el riesgo y la prevención del cáncer de mama: El mayor impacto en la morbilidad y mortalidad asociadas al cáncer de mama se logrará con dos herramientas. La primera herramienta es una prueba que predice con precisión el riesgo de una persona de desarrollar cáncer de mama. Esto nos permitirá identificar quién necesita medidas preventivas y quién no. En segundo lugar, descubrir el mejor agente de prevención que sea universalmente eficaz. Sabemos que heredar genes BRCA1 y BRCA2 mutados confiere un alto riesgo de cáncer de mama, y la estrategia de prevención más efectiva disponible actualmente es la ooforectomía y la mastectomía profilácticas. Otros determinantes importantes del riesgo de cáncer de mama son los antecedentes reproductivos y la densidad mamográfica. Los datos epidemiológicos sugieren que el embarazo induce efectos duraderos en la mama normal, excepto en las portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, donde el embarazo no disminuye el riesgo de cáncer de mama.
¿Qué células deben eliminarse en la mama para reducir el riesgo? Varios estudios han demostrado que las células progenitoras epiteliales de la mama son probablemente la «célula de origen» del cáncer de mama. Es lógico, entonces, que eliminarlos abolirá el desarrollo de tumores. En trabajos recientes analizamos y caracterizamos múltiples tipos celulares de tejidos mamarios normales de mujeres nulíparas y parias, incluidas las portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2. Detectamos las diferencias más significativas en los progenitores epiteliales de mama y encontramos que la frecuencia de estas células es mayor en mujeres con mayor riesgo de cáncer de mama. También hemos identificado vías de señalización clave importantes para su proliferación y hemos demostrado que, al modular la actividad de estas vías, podemos disminuir la frecuencia de las células progenitoras, lo que reduce potencialmente el riesgo de cáncer de mama. Proponemos que los marcadores progenitores identificados se puedan utilizar para predecir el riesgo de cáncer de mama y que el agotamiento de estos progenitores disminuirá el riesgo de cáncer de mama. Estamos llevando a cabo estos estudios en grandes cohortes de mujeres y en modelos de cáncer de mama (prevención) con roedores, con planes inmediatos para traducir nuestros hallazgos a mujeres de alto riesgo, ya que los medicamentos utilizados para agotar a estos progenitores ya están en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer.
Aspectos destacados de nuestros estudios de heterogeneidad del cáncer: Con raras excepciones, se cree que los tumores se originan en una sola célula. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, la mayoría de los tumores humanos muestran una heterogeneidad sorprendente en muchas características estructurales y fisiológicas, como el tamaño y la forma de las células, la proclividad metastásica y la sensibilidad al tratamiento. Esta diversidad dentro de los tumores (intratumores) complica el estudio y el tratamiento del cáncer porque es posible que las muestras tumorales pequeñas no sean representativas de todo el tumor y porque un tratamiento que se dirige a una población de células tumorales puede no afectar a otra, lo que lleva a una respuesta clínica deficiente. En el lado positivo, la diversidad intratumoral es un tipo de» espejo » para un cáncer en particular del que podemos aprender su pasado y predecir su futuro.
Hasta hace poco, la investigación principal sobre el cáncer se ha centrado en la identificación y la orientación terapéutica de las alteraciones genéticas «causantes del cáncer». Sin embargo, la secuenciación reciente a gran escala de genomas de cáncer de mama ha sido decepcionante e identificó relativamente pocas mutaciones recurrentes que podrían explorarse para terapia. Además, la mayoría de las mutaciones se detectaron solo en un subconjunto de tumores y con una frecuencia baja, lo que dificulta determinar su relevancia en la tumorogénesis. El resultado de estos estudios de secuenciación reforzó el ya alto interés en la heterogeneidad intratumoral. La heterogeneidad intratumoral para los rasgos hereditarios es un desafío fundamental en el cáncer de mama, la progresión de la enfermedad subyacente y la resistencia al tratamiento. Sin embargo, nuestra comprensión de sus mecanismos y, en consecuencia, nuestra capacidad de control sigue siendo limitada. Esto se debe en gran medida al enfoque de los genes del cáncer y las células cancerosas de la investigación principal sobre el cáncer y a la dependencia de modelos experimentales que reproducen mal este aspecto clave de la enfermedad humana.
Hemos desarrollado un modelo de heterogeneidad clonal intratumoral (es decir, grupo de células con ascendencia común) en el cáncer de mama y lo utilizamos para evaluar la relevancia funcional de las interacciones clonales en la progresión metastásica. Encontramos que los tumores policlonales eran comúnmente metastásicos, a pesar de que ninguno de los clones individuales presentes en ellos mostró este comportamiento en los tumores monoclonales. También hemos analizado muestras de tumores de mama antes y después de la quimioterapia preoperatoria, o en diferentes etapas de progresión de la enfermedad (es decir, lesiones primarias y metastásicas) para determinar el grado de heterogeneidad genética y fenotípica intratumoral a nivel unicelular. Encontramos que los tumores con la menor diversidad genética antes del tratamiento respondieron mejor al tratamiento y que las lesiones metastásicas a distancia tenían una mayor diversidad genética en comparación con los tumores primarios y las metástasis en los ganglios linfáticos. Por último, hemos desarrollado modelos matemáticos basados en estos datos experimentales que pueden inferir la evolución de los tumores durante el tratamiento. Con base en estos datos preliminares, planteamos la hipótesis de que la heterogeneidad intratumoral per se es un impulsor de la propagación metastásica y la resistencia terapéutica. Por lo tanto, las medidas de heterogeneidad intratumoral se pueden usar para predecir el riesgo de metástasis y personalizar la terapia en función de esto. Al mismo tiempo, la comprensión de cómo la heterogeneidad dentro de los tumores promueve la progresión de la enfermedad puede revelar nuevas dianas terapéuticas y nos permitiría diseñar estrategias de tratamiento más eficaces e individualizadas.
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