joki virtaa Ewaunan tekojärveen ennen kuin kääntyy länteen ja ohittaa Jon C. Boylen padon. Tämän jälkeen joki laskee Kaliforniaan ja kääntyy etelään lähellä Hornbrookia. Tämän jälkeen joki kääntyy jälleen länteen ja saa vastaansa Shasta-joen ja Scott-joen. Täällä joki virtaa Klamathvuorten läpi.
tämän jälkeen joki kääntyy jälleen jyrkästi etelään Happy Campin lähellä ja virtaa Klamathin kansallispuiston ja Six Riversin kansallispuiston läpi.
täällä se saa lohijoen. Weitchpecin kaupungin kohdalla joki kääntyy pohjoiseen ja saa trinityjoen. Lopun matkaansa joki virtaa luoteeseen ja yhtyy Tyyneenmereen lähellä Crescent Cityä.
joki on merkittävä kulkiessaan Yurok-intiaanireservaatin sekä Klamathin kaupungin läpi. Sen estuaaria suojelee Kalifornian lahdet ja Estuaarit.
ihmisen uskotaan eläneen Klamath-joen lähellä jo 7 000 vuotta sitten. Monet intiaaniheimot, kuten Yurokit, Hupat ja Karukit, olivat riippuvaisia joesta sen runsaan lohikannan vuoksi. Vuonna 1864 intiaanit kuitenkin pakotettiin pois maasta ja läheisiin reservaatteihin.
sen lisäksi, että joki houkuttelee perhokalastajia, se on suosittu myös koskenlasku -, vapaa-ajan kullankaivuu-ja melontapaikkana. Monet kävijät tulevat tarkkailemaan upeita maisemia ja monipuolista luontoa. Lähistöllä on monia luonnonsuojelualueita, kuten Klamath National Wildlife Refuges Complex ja Lower Klamath National Wildlife Refuge.
joki tunnetaan parhaiten ”puolipunaisten”, keskimäärin 2-4-kiloisten kirjolohien putoamisjuoksusta. Lisäksi joki on tunnettu Chinook-lohi-ja kirjolohikannastaan.
