tutkimus Polyak-laboratoriossa on omistettu ihmisen rintasyövän molekyylianalyysille.
tavoitteenamme on tunnistaa normaalin ja syövän rintakudoksen väliset erot, määrittää niiden seuraukset ja käyttää näitä tietoja rintasyöpäpotilaiden kliinisen hoidon parantamiseen. Etujemme kolme pääaluetta ovat: (1) miten tarkasti ennustaa rintasyöpäriskiä ja estää rintasyövän aloittamista tai etenemistä in situ invasiiviseen sairauteen, (2) ymmärtää paremmin kasvainkehityksen kuljettajia painottaen erityisesti metastaattista etenemistä ja terapeuttista resistenssiä, ja (3) uusia terapeuttisia tavoitteita rintasyövässä keskittyen erityisesti ”huonoihin” syöpiin, kuten kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä ja tulehduksellinen rintasyöpä. Kaikki tutkimuksemme alkavat analysoimalla rintasyöpäpotilaiden näytteitä (tai normaaleja terveitä naisia riskitutkimuksiin), muotoilemalla hypoteeseja, jotka perustuvat havaintoihimme, käyttämällä kokeellisia malleja näiden testaamiseen ja kääntämällä sitten tuloksemme takaisin kliiniseen hoitoon.
kohokohtia rintasyöpäriski-ja ehkäisytutkimuksestamme: suurin vaikutus rintasyöpään liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen saavutetaan kahdella työkalulla. Ensimmäinen työkalu on testi, joka ennustaa tarkasti yksilön riskiä sairastua rintasyöpään. Näin voimme tunnistaa, ketkä tarvitsevat ennaltaehkäiseviä toimia ja ketkä eivät. Toiseksi, on löytää paras agentti ehkäisyyn, joka on yleisesti tehokas. Tiedämme, että perityt BRCA1-ja BRCA2-geenit aiheuttavat suuren rintasyöpäriskin, ja tehokkain tällä hetkellä käytettävissä oleva ehkäisystrategia on profylaktinen ooforektomia ja rinnan poisto. Muita merkittäviä rintasyöpäriskin taustatekijöitä ovat lisääntymishistoria ja mammografiatiheys. Epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että raskaus aiheuttaa pitkäkestoisia vaikutuksia normaalissa rinnassa, lukuun ottamatta BRCA1-ja BRCA2-mutaatiokantajia, joilla raskaus ei pienennä rintasyöpäriskiä.
mitä soluja on eliminoitava rinnoista riskin pienentämiseksi? Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että rintojen epiteelisolujen progenitorisolut ovat todennäköisesti rintasyövän ”alkuperäsolu”. On siis järkevää, että niiden poistaminen poistaa kasvaimen kehittymisen. Tuoreessa työssä analysoimme ja luonnehdimme useita solutyyppejä normaaleista rintarauhaskudoksista synnyttävistä ja parous-naisista, mukaan lukien BRCA1-ja BRCA2-mutaatiokantajat. Havaitsimme merkittävimmät erot rintojen epiteelisolujen progenitoreissa ja havaitsimme, että näiden solujen esiintymistiheys on korkeampi naisilla, joilla on suurempi rintasyöpäriski. Olemme myös tunnistaneet tärkeimmät signalointireitit, jotka ovat tärkeitä niiden lisääntymiselle, ja osoittaneet, että muuttamalla näiden reittien aktiivisuutta voimme vähentää kantasolujen esiintymistiheyttä, mikä mahdollisesti vähentää rintasyöpäriskiä. Ehdotamme, että tunnistettuja progenitorimarkkereita voidaan käyttää rintasyöpäriskin ennustamiseen ja että näiden progenitorien heikentäminen vähentää rintasyöpäriskiä. Jatkamme näitä tutkimuksia suurissa kohorteissa naisilla ja jyrsijämalleissa rintasyövässä (ehkäisy) ja suunnittelemme välittömästi, että voimme kääntää havaintomme korkean riskin naisille, koska näitä esiasteita heikentävät lääkkeet ovat jo syövän hoidossa tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa.
Highlights from our cancer heterogeneity studies: harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta kasvainten arvellaan olevan peräisin yhdestä solusta. Diagnosointihetkellä suurimmassa osassa ihmisen kasvaimista esiintyy kuitenkin hätkähdyttävää heterogeenisuutta monissa rakenteellisissa ja fysiologisissa ominaisuuksissa, kuten solujen koossa, muodossa, metastaattisessa taipumuksessa ja herkkyydessä hoitoon. Tämä monimuotoisuus sisällä kasvaimia (intratumor) vaikeuttaa tutkimusta ja syövän hoitoa, koska pienet kasvainnäytteet eivät välttämättä ole edustavia koko kasvain ja koska hoito, joka kohdistuu yksi kasvainsolupopulaatio, ei voi vaikuttaa toiseen, mikä johtaa huonoon kliiniseen vasteeseen. Myönteistä on, että intratumor monimuotoisuus on eräänlainen ”Peililasi” tietylle syövälle, josta voimme sekä oppia sen menneisyyttä että ennustaa sen tulevaisuutta.
viime aikoihin asti valtavirran syöpätutkimus on keskittynyt ”syöpää ajavien” geenimuutosten tunnistamiseen ja terapeuttiseen kohdentamiseen. Viimeaikaiset rintasyövän genomien laajamittaiset sekvensoinnit ovat kuitenkin olleet pettymys, ja niissä havaittiin suhteellisen vähän toistuvia mutaatioita, joita voitaisiin tutkia terapiaa varten. Lisäksi suurin osa mutaatioista havaittiin vain kasvainten osajoukossa ja pienellä esiintymistiheydellä, mikä vaikeutti niiden merkitystä tuumorigeneesissä. Näiden sekvensointitutkimusten tulokset vahvistivat jo ennestään suurta kiinnostusta intratumorin heterogeenisuutta kohtaan. Intratumor heterogeenisuus periytyviä piirteitä on perustavanlaatuinen haaste rintasyövän, taustalla taudin etenemistä ja hoidon vastus. Silti ymmärryksemme sen mekanismeista ja sen seurauksena kykymme hallita sitä on rajallinen. Tämä johtuu suurelta osin valtavirran syöpätutkimuksen syöpägeenistä ja syöpäsoluista sekä siitä, että luotetaan kokeellisiin malleihin, jotka toistavat huonosti tätä ihmisen sairauden keskeistä puolta.
olemme kehittäneet mallin intratumor-kloonisesta (eli soluryhmästä, jolla on yhteinen kantamuoto) heterogeenisuudesta rintasyövässä ja käyttäneet tätä arvioidaksemme kloonisten interaktioiden funktionaalista merkitystä metastaattisessa etenemisessä. Huomasimme, että polyklonaaliset kasvaimet olivat yleisesti etäpesäkkeitä, vaikka yksikään niistä yksittäisistä klooneista ei osoittanut tällaista käyttäytymistä monoklonaalisissa kasvaimissa. Olemme myös analysoineet rintojen kasvain näytteitä ennen ja jälkeen pre-operatiivinen kemoterapiaa, tai eri vaiheissa taudin etenemisen (toisin sanoen, ensisijainen ja metastaattinen leesiot) aste intratumor geneettisen ja fenotyyppisen heterogeenisuuden yhden solun tasolla. Havaitsimme, että kasvaimet, joilla oli alhaisin esikäsittely geneettinen monimuotoisuus vastasi parhaiten hoitoon ja että etäpesäkkeiden leesioilla oli suurempi geneettinen monimuotoisuus verrattuna primaarisiin kasvaimiin ja imusolmukemetastaaseihin. Lopuksi olemme kehittäneet matemaattisia malleja, jotka perustuvat näihin kokeellisiin tietoihin, jotka voivat päätellä kasvainten kehittymisen hoidon aikana. Näiden alustavien tietojen perusteella oletamme, että intratumor heterogeenisuus sinänsä on etäpesäkkeiden leviämisen ja terapeuttisen resistenssin ajuri. Siten, toimenpiteet intratumor heterogeenisuus voidaan käyttää ennustamaan riski etäpesäkkeiden ja muokata hoito perustuu tähän. Samalla ymmärrys siitä, miten heterogeenisuus kasvaimissa edistää taudin etenemistä, voi paljastaa uusia terapeuttisia tavoitteita ja antaa meille mahdollisuuden suunnitella tehokkaampia ja yksilöllisempiä hoitostrategioita.
Feature stories
yksittäinen solu valottaa syöpien kehittymistä
uusi ase rintasyöpää vastaan
yksittäisen rintasyöpäriskin ennustaminen voi olla mahdollista
