Forvaltningen Av Jernkeleringsterapi: Foreløpige Data Fra Et Nasjonalt Register Over Thalassemiske Pasienter

Sammendrag

Talassemi og andre hemoglobinopatier utgjør et viktig helseproblem I Middelhavslandene, og legger en enorm emosjonell, psykologisk Og økonomisk byrde på Deres Nasjonale helsesystemer. Utviklingen av nye chelatorer de siste årene hadde stor innvirkning på behandlingen av talassemi og på livskvaliteten til talassemiske pasienter. Et nytt initiativ ble fremmet av Det italienske Helsedepartementet, og etablerte Et Register for thalassemiske pasienter for å tjene som et verktøy for utvikling av kostnadseffektive diagnostiske og terapeutiske tilnærminger og for definisjon av retningslinjer som støtter den mest hensiktsmessige styringen av jern-chelaterende terapi og en korrekt bruk av tilgjengelige jern-chelaterende midler. Denne studien representerer analysen av de foreløpige dataene som er samlet inn for evaluering av nåværende status for jernkelasjonspraksis i den italienske thalassemiske populasjonen og beskriver hvordan terapeutiske inngrep kan variere i de ulike pasientenes aldersgrupper.

1. Innledning

talassemi major er en kronisk, progressiv hemoglobinforstyrrelse som krever livslang blodoverføring. Men i mangel av en passende behandling er jernoverbelastning den kliniske konsekvensen av kroniske transfusjoner som kan forårsake betydelig organskade, sykelighet og dødelighet. Historiske data viser at jernoverskudd hos transfusjonsavhengige pasienter ikke bare er dødelig, men forårsaker tidlig død som vanligvis er forbundet med hjertekomplikasjoner .

Jernkelasjonsbehandling er nødvendig for fjerning av overflødig jern, men behandlingens effekt og suksess er svært avhengig av type og tidspunkt for behandlingen, samt pasientens overholdelse av behandlingen .

Bare ett chelateringsmiddel, deferoksamin (DFO), var tilgjengelig i mange år. DFO ble godkjent for klinisk bruk hos pasienter med jernoverskudd på grunn av hyppige blodtransfusjoner (inkludert talassemi og annen medfødt anemi), og til dags dato, i henhold til eksisterende nasjonale eller internasjonale retningslinjer , representerer DET fortsatt standard jernkelaterende terapi. I de siste 50 årene har deferoksamin vist seg å være trygt og effektivt, og endrer prognosen for transfusjonsavhengige pasienter radikalt. Til tross for denne gunstige sikkerhets-og effektprofilen, forhindrer imidlertid foreldreadministrasjonen, med irritasjon av en infusjonspumpe (for subkutan infusjon over natten 5 til 7 netter/uke), i høy grad optimal overholdelse, særlig blant de yngste pasientene . Videre er nesten 10-15% av pasientene ikke i stand til å bruke denne chelatoren på grunn av overfølsomhet eller giftige bivirkninger, og flertallet av pasientene nekter DFO på grunn av dårlig livskvalitet forbundet med behandlingen.

disse vanskelighetene førte de siste årene til søket etter en muntlig administrerbar forbindelse. Forskning førte til identifisering av flere interessante molekyler, men blant disse ble bare to agenter tilgjengelig på Det Europeiske markedet: deferipron og deferasirox.

Deferipron (Dfp) ble godkjent i 1999 og var i mange år Den eneste orale chelatoren tilgjengelig I Europa for behandling av pasienter hvor deferoksamin var kontraindisert eller presentert alvorlig toksisitet. Dens bruk bestemte betydelige forbedringer når det gjelder etterlevelse og livskvalitet . I tillegg er det kliniske bevis på AT DFP er mer effektiv i beskyttelsen mot jernkardiotoksisitet enn DFO, og dermed øker pasientens overlevelse og reduserer signifikant sykelighet .

disse funnene stimulerte også den kombinerte bruken av de to legemidlene med sikte på å oppnå en global forbedring og redusert toksisitet ved behandling av jernoverbelastning. Spesielt stammer kombinasjonsbehandlingen fra observasjonen av at pasienter har variabel respons på jernutskillelse og toksisitet med disse to chelateringsmidler, og deres kombinasjon kan øke den totale jernutskillelsen og redusere toksisiteten. Det er en hypotese at deferipron, i stand til å krysse cellemembranen, og dermed nå bassenger av jern ikke tilgjengelig FOR DFO, kan shuttle vev jern til deferoksamin i blodet, hvor det kan være chelated og til slutt utskilles .

i Italia ble deferiprone introdusert i 1997 i Et Nasjonalt Kontrollert Program før Den Europeiske markedsføringstillatelsen ble godkjent. På den tiden ble 532 pasienter fra 86 kliniske sentre foreskrevet den nye oral-chelaterende behandlingen. Programmet inkluderte pediatriske pasienter (10,9% var 6-11 år), men ingen barn under 6 år ble inkludert .

I løpet AV årene DFP, enten alene eller i kombinasjon MED DFO, ble den foretrukne behandling for eldre barn og voksne som har behov for å redusere hjerte jern overbelastning. I 2010, på grunnlag av bevis fra sponsede og spontane kliniske studier, oppdaterte European Medicinal Agency (EMA) den registrerende dokumentasjonen som rapporterte at «Data fra den publiserte litteraturen er i samsvar med resultatet Fra Apotex-studiene, og viser mindre hjertesykdom og/eller økt overlevelse hos Ferriprox-behandlede pasienter enn hos de med deferoksamin» .

nylig har en ny oral chelator, deferasirox (dfx), blitt godkjent I Europa for voksne og barn over 6 år når transfundert med 7 mL/Kg/dø eller mer. Produktet er også godkjent som en andre linje for barn 2-6 år med beta-talassemi og transfisert med mindre enn 7 mL/Kg / dø eller med annen transfusjonsavhengig anemi. Dens lange halveringstid (11-19 timer) gjør det mulig å opprettholde plasmanivåer innenfor det terapeutiske området i 24-timers periode, noe som tillater en praktisk oral administrasjon en gang daglig. Langtidsdata har ikke vist noen økning eller uventede bivirkninger med deferasiroksbehandling hos både pediatriske og voksne pasienter, selv om det nylig er reist noen bekymringer for noen tegn på cytopeni og nyretoksisitet . DFX ser ut til å være den foretrukne chelatoren når det gjelder overholdelse og livskvalitet, selv om den ubehagelige smaken og den høye frekvensen av ikke alvorlige bivirkninger av gastrointestinal natur reduserer akseptabiliteten og de generelt forventede fordelene.

tilgjengeligheten av alternative terapier, med differensiert virkningsmekanisme og vevsfølsomhet, kan spille en avgjørende rolle i den kontinuerlige forbedringen av den thalassemiske pasientens overlevelse og livskvalitet. Konsensusretningslinjer for optimal bruk av tilgjengelige chelatorer er imidlertid fortsatt under forberedelse.

det ville være av stor interesse å identifisere egenskapene til pasientpopulasjoner som best kan dra nytte av bruken av hver chelator. I mangel av prospektive kontrollerte komparative studier kan vi utlede nyttig informasjon fra analysen av dagens bruk av de forskjellige chelatorene og den medisinske avgjørelsen som ligger til grunn for reseptbeløpet. En kritisk vurdering av slik aktuell bruk bør, i lys av de eksisterende retningslinjene og forskriftene, oppmuntre til en fornuftig bruk av disse livreddende stoffene.

1.1. Målet Med Studien

I Italia Er «Inter-regionalt Nettverk For Thalassemi: HTA for diagnostisk og terapeutisk inngrep for jernoverbelastning» et prosjekt som nylig ble fremmet og grunnlagt av den italienske Helseministeren. Innenfor rammen av dette prosjektet ble et register over thalassemi-pasienter designet og satt opp for å gi en fleksibel plattform for vurdering Av Thalassemi-hovedpasientens egenskaper og sykdomshåndtering, inkludert bruk av de forskjellige chelateringsmidler. Annen informasjon som samles inn, inkluderer utfallet av behandlingen, bivirkningsgraden, metodene for evaluering av jernavsetning og kostnaden for terapier. Prosjektet pågår fortsatt, og de endelige resultatene vil bli offentliggjort.

denne studien representerer en foreløpig rapport om det første datasettet som er samlet inn i registeret. Data har blitt brukt til å utføre en prevalensstudie med sikte på å evaluere(a)de demografiske egenskapene til studiepopulasjonen 11 og 5 år etter introduksjonen av henholdsvis de to orale chelatorene DFP og DFX, (b)den nåværende styringen av jernoverskudd i en stor kohort av pasienter i ulike aldersgrupper.

2. Materialer og Metoder

2.1. Studiedesign Og Nettsteder

Dette er en multisenter, tverrsnittsstudie om jernkelasjonsbehandling.

2.2. Studiepopulasjon

studiepopulasjonen består av personer med bekreftet diagnose av beta-talassemi major og under enhver chelasjonsbehandling i de 15 deltakende Kliniske Sentrene:(i)Ospedale «Madonna Delle Grazie» U. S. Dipartimentale Ematologia-dh talassemia (Dr A. Ciancio),(ii)A. O. Bianchi Melacrino Morelli Centro Microcitemia (Dr. D. D ‘ Ascola),(iii)Ospedale «cardarelli» Uos Talassemia Pediatricaed Emoglobinopatie pediatriche (dr. a. filosa),(iv)a. o. r. n. «Cardarelli» U. O. C. microcitemia (dr. L. PROSSOMARITI),(V)Osp. «S. Eugenio» U. O. Dag sykehus Talassemia (Dr. P. Cianciulli), (vi) kompleks operativ enhet for genetikk og pediatrisk immunologi-Mikrocytemi tjeneste Universitetssykehus «G. Martino» (dr. B. Piraino), (vii) Sykehuspresidium Immunotransfusjonssenter (Dr. A. Di Caro), (viii) Regionalt Referansesenter for diagnose og behandling av Hemoglobinopatier. A. O. v. brain (Dr. G. Calvaruso), (ix)U. O. C. Hematologi-Hemoglobinopatier, Sykehus g. di Cristina, selskap av nasjonal betydning og høy kommunal spesialisering, Di Cristina, Ascoli-Palermo (Z. Borsellino), (Ospedale (Dr. g. Colletta), (xi)P. O. «S. Bambino» U. O. C. Servizio Di Talassemia(Dr. G. Colletta), (xii)Talassemia Azienda O. U. Policlinico(Dr. M. A. Romeo), (xiii) Azienda Ospedaliera O. C. R. SCIACCA U. O. S. Di Talassemia(Dr. C. Gerardi), (xiv) A. O. Umberto I U. O. S. det Er En Av De Mest Kjente Artene i Verden.

som prosjektet er et initiativ fremmet Av Basilicata, regioner som var de første til å følge Registeret var hovedsakelig fra sør-Italia. For formålet med denne studien samles data fra disse første deltakersentrene. Hittil har andre hematologiske kliniske sentre fra Hele Italia fulgt prosjektet, og datainnsamlingen pågår for tiden.

Pasienter som gjennomgikk benmargstransplantasjon eller deltok i intervensjonsstudier, er ekskludert fra denne studien.

2.3. Data Samlet

for hver pasient er følgende data samlet inn og analysert: (a) demografiske egenskaper (alder og kjønn), (b) anamnese informasjon, (c) data om chelation terapi.

2.4. Retningslinjer Og Godkjente Indikasjoner

Detaljer om anbefalt og godkjent bruk av de tre forskjellige chelatorene er utledet av relevante eksisterende Retningslinjer (Retningslinjer for klinisk behandling av talassemi. Thalassaemia International Federation—2008; Praksis retningslinjer for behandling av jern overbelastning i thalassaemia store og relaterte lidelser. Italiensk Samfunn Av Hematologi-2008 ; Konsensus syn på valg eller jern chelation terapi i transfusjons jern overbelastning for arvelig anemi, UK Forum On Haemoglobin Disorders—2008) og fra den godkjente Preparatomtalen (Spc) tilgjengelig i Italia for de tre legemidlene.

2.5. Dataanalyse

en beskrivende analyse er utført etter alder, kjønn, jernkelateringsmiddel og henvisningssenter ved bruk av proporsjoner for kategoriske data, gjennomsnitt og median som sentrale tendensparametere for kontinuerlige data, Standardavvik (SD) og minimum (min) og maksimum (maks) verdier som dispersjonsparametere.

Data ble samlet inn i samsvar MED gcp-prosedyrene (italiensk D. M. 15/07/97), Retningslinjene for klassifisering og gjennomføring av de observasjonelle kliniske studiene (italiensk G. U. n.76, 31/3/2008) og Retningslinjene for beskyttelse og behandling av personopplysninger (italiensk dl 196/2003).

3. Resultater og Diskusjon

3.1. Demografisk Informasjon

Som i oktober 2010 ble totalt 981 pasienter registrert i de 15 italienske Kliniske Sentrene som deltok I Registeret For Thalassemiske pasienter, hvorav de fleste var lokalisert i sør-Italia (Tabell 1).

det minste senteret hadde i omsorgen 10 pasienter og det største så mange som 149 pasienter. Flertallet hadde i behandling både pediatriske og voksne pasienter, med 4 sentre som bare hadde voksne thalassemiske pasienter.

demografiske karakteristika hos pasientpopulasjonen inkludert i denne studien er oppsummert I Tabell 2. I det spesifikke er kjønnsfordelingen balansert blant menn (47,2%) og kvinner (52,8%). Den globale gjennomsnittsalderen (±SD) er 30.56 ± 10.47 år, med den yngste pasienten i alderen 2 år og den eldste pasienten er 60 år gammel. Den pediatriske populasjonen representerer 11,5% av studiepopulasjonen (113 personer er i alderen 2-18 år) og 95% av pasientene er 45 år eller yngre.

Detaljer om aldersfordelingen hos pasienter som får jernkelaterende behandling er illustrert I Figur 1.

Figur 1

Pasientfordeling stratifisert etter alder og kjønn.

På grunnlag av disse tallene kan vi utlede to hovedhensyn. Først og fremst er det merkbart at til tross for de mange anstrengelsene som er gjort med hensyn til forebygging i løpet av årene, er 6% av den thalassemiske befolkningen i Italia for tiden under 12 år og 11,5% av pasientene i den pediatriske undergruppen. Den andre observasjonen gjelder gjennomsnittsalderen til pasientpopulasjonen som økes til 30,56 ± 10,47. Det ble rapportert at gjennomsnittsalderen for pasientene skiftet fra 5 år i 1965 til 27 år i 1995 . SOM DFX har blitt introdusert i Italia bare nylig, kan denne globale økningen av gjennomsnittsalderen tilskrives bruken AV DFO og DFP.

3.2. Nåværende Behandling Av Jernoverskudd

da pasientpopulasjonen som ble inkludert I denne studien (981 pasienter) ble analysert med tanke på behandling, resulterte 495 pasienter i BEHANDLING MED DFO (som monoterapi eller kombinasjonsbehandling). I detalj fikk 271 pasienter (27,6% av totalen) DFO, 185 (18,9%) ble behandlet MED DFP, og 304 pasienter (31,0%) fikk DFX (Tabell 3). Kombinasjonsbehandlingen med to jernkelaterende midler ble administrert til 221 pasienter (22,5%), nesten utelukkende som en kombinasjon av deferoksamin og deferipron, begge brukt i assosiasjon (12,7%) eller som sekvensiell terapi (9,5%). Kun 3 (0,3%) pasienter i vår kohort ble rapportert å få deferoksamin og deferasiroks i sekvensiell behandling.

analysen av center viser en stor variasjon i prescriptive tilnærming av chelation terapi blant de ulike kliniske sentre. Forskrivningsraten FOR DFO kan variere fra 8,1% til 70,8% av pasientene, mens forskrivningsraten FOR dfp monoterapi varierer fra 3,8% til 49,5%, avhengig av henvisende senter. DFX, det siste godkjente stoffet, brukes nesten utelukkende som monoterapi. Bare dfo + DFP kombinert terapi ser ut til å være mer konsekvent foreskrevet.

fordelingen av forskjellige chelateringsmidler etter alder er illustrert I Figur 2. Voksne pasienter synes å være likt fordelt på de fire tilgjengelige terapeutiske valgene(tre chelatorer i monoterapi pluss den kombinerte behandlingen). I den pediatriske populasjonen er det derimot en klar preferanse for forskrivning av en oral chelator (72,6%), og deferasiroks er i stor grad den foretrukne chelatoren i denne aldersgruppen (64,6%).

Figur 2

Behandling Med jernkelering i den pediatriske og voksne populasjonen.

Disse dataene indikerer at mange forskjeller i form av resept rate av hver jern chelator finnes i de ulike aldersgruppene. Disse forskjellene kan bare delvis forklares på grunnlag av de godkjente produktmerkene eller de eksisterende kliniske anbefalingene som beskrevet i Tabell 4.

i denne forbindelse viser foreløpige resultater fra et strukturert intervju vi gjennomfører med de deltakende kliniske sentrene som har som mål å utforske de medisinske årsakene til å endre foreskrevet jernkeleringsterapi, at hovedårsaken til å bytte FRA DFO til en oral jernkelator er nesten utelukkende den dårlige compliance knyttet til foreldrenes legemiddel hos yngre pasienter. På den annen side vurderer hver intervjuet etterforsker hjertejernoverbelastning grunnen til å starte samtidig kombinasjonsbehandling («Interregionalt Nettverk For Thalassemi» -prosjekt, Internt Møte, Roma, Mai 2010). Denne prescriptive tilnærmingen bekrefter at leger tilordner deferipron (hovedsakelig brukt i forbindelse med DFO) en viktig rolle som jernkelator, spesielt i tilfelle hjerterisiko på grunn av jernkardial overbelastning.

Figur 3 belyser variasjonene mellom de ulike chelaterende behandlingene i de ulike aldersgruppene.

Figur 3

Jern-chelaterende behandling stratifisert etter aldersgruppe.

sammenligningen av forskrivningsraten i denne studien med anbefalt bruk rapportert i Preparatomtalen og retningslinjene fremhever spesielt følgende.

2-5 År
Ikke mer enn 35% av den lille gruppen barn under 6 år er FOR TIDEN UNDER dfo monoterapi, det eneste jernkelaterende middel som er godkjent som førstelinjebehandling i denne aldersgruppen. Over 60% av dem bruker en oral chelatorbehandling (DFX), og da denne bruken ikke er autorisert eller anbefalt, bør den betraktes som en off-label bruk.

i tillegg er BRUK AV DFO i kombinasjon MED DFP i denne aldersgruppen svært sjelden. Ettersom det ikke forventes større jernoverskudd i hjertet i denne aldersgruppen, bør monoterapi være den enkleste og mest hensiktsmessige behandlingen. Dessverre er DEN eneste monoterapien som hittil har vist effekt og sikkerhet i denne aldersgruppen DFO, men nattlig subkutan administrasjonsvei er fortsatt et problem for de yngste pasientene. Den dårlige overholdelse AV DFO i denne aldersgruppen er et problem som hevder å gjennomføre tilstrekkelige orale chelatorstudier hos yngre barn.

6-11 År
Monoterapi med en oral chelator er det mest brukte terapeutiske alternativet i denne aldersgruppen, med så mange som 13,5% av pasientene som bruker DFP og 67,6% som bruker DFX (Figur 3). Reseptbelagte priser i denne gruppen viser den raske utbredelsen blant de yngste thalassemiske pasientene av det nylig markedsførte orale chelateringsmiddel DFX (godkjent I Europa i 2006), foretrukket hovedsakelig av den praktiske en gang daglig administrasjon, som gjør det mulig å overvinne compliance-problemene forbundet MED DFO, og sammenligner positivt med tre ganger daglig administrasjon for DFP.

12-17 År
den chelaterende behandlingen i denne aldersgruppen følger en lignende trend som ovenfor. Andelen ungdommer som får deferoksamin er så lav som 13% , og de orale chelatorene brukes hos over 70% av tenåringer og ungdom. Kombinert DFO + DFP-behandling i ungdomsgruppen øker sterkt. Samtidig administrasjon utgjør 11,3% av behandlingen i denne aldersgruppen og sekvensiell behandling for 3,8%. Disse dataene er i tråd med det anerkjente behovet for å starte et robust jernkelateringsprogram i denne aldersgruppen for å unngå hjertesvikt eller, i verre tilfeller, å korrigere en åpen hjertejernoverbelastning. Det skal imidlertid bemerkes at kombinert bruk (både samtidig og sekvensiell) ennå ikke er godkjent, og spontane data tilgjengelig om sikkerhet / effekt skal bekreftes med veldesignede store kontrollerte studier.

18-45 År
frekvensen av pasienter behandlet MED DFO (enten brukt alene eller som kombinasjonsbehandling MED DFP) øker med alderen og utgjør 30-40% av pasientene over 26 år.

det er interessant å merke seg at oral-chelaterende praksis er radikalt forskjellig hos eldre pasienter sammenlignet med de yngste. FAKTISK representerer BRUK AV DFP (enten alene eller i kombinasjon MED DFO) den nåværende behandlingen for 40% av transfusjonsavhengige thalassemiske pasienter over 18 år, mens DFX brukes hos bare 25% av pasientene. Den kombinerte administrasjonen av to chelatorer (DFO + DFP) representerer terapi av valg i nesten 25% som i ungdomsgruppen.

til slutt ble det i vår kohort rapportert at to pasienter over 30 år ble behandlet MED DFO / DFX kombinasjonsbehandling (sekvensiell modalitet). Denne bruken er imidlertid ikke godkjent, og egnede studier er garantert å evaluere sikkerhet, effekt og nytte/risiko.

>45 År
BRUK AV DFO (alene eller i kombinasjon) er fortsatt den foretrukne behandlingen for talassemiske pasienter over 45 år, etterfulgt AV DFP som brukes hos 24,5% av pasientene. Tvert imot blir bruken AV DFX som monoterapi så lav som 10%.

4. Konklusjoner

denne studien fremhever hvordan DFO utelukkes fra behandling av yngre barn og hvordan orale chelatorer foretrekkes på grunnlag av forventet compliance-fordel, til tross for manglende godkjenning av markedsføringstillatelse. Denne samsvarsfordelen er mindre anerkjent i TILFELLE DFP som ofte nektes av sikkerhetshensyn. EMA har imidlertid oppdatert Preparatomtalen FOR DFP, som tydelig indikerer en potensiell overlegenhet i hjerte-jernkelatering, som foreslått også i de gjeldende retningslinjene, og DET vil være av interesse å evaluere i fremtidige studier om denne anbefalingen vil bli brukt på klinisk praksis.

Avslutningsvis, de siste årene de viktigste endringene i resept vaner gjelder den dramatiske økningen i bruken av den nylig godkjente oral chelator DFX; dette er spesielt hyppig ikke bare blant tidligere ikke-relaterte pasienter (fra 2 år og oppover), men også hos eldre barn og voksne i substitusjon AV DFO.

i tillegg fremhever denne studien hvor mange pasienter som fortsatt er foreskrevet off-label. Dette gjelder for bruk av oral chelator DFX i aldersgruppen 2-6 år (2,3% av den totale populasjonen og 20,3% av den pediatriske populasjonen) og for all bruk AV den kombinerte DFO+ DFP.

til slutt er det interessant å merke seg at pasienter i alderen 45 og over synes motvillige til å endre sin nåværende behandling, hovedsakelig bestående AV DFO eller DFP enten som monoterapi eller i kombinasjon. Dette beviset gir to signifikante implikasjoner for pasientens prognose og sikkerhet. På den ene siden har bruken av to chelatorer med litt forskjellig virkningsmekanisme forlenget signifikant den totale overlevelsen til de thalassemiske pasientene. Den andre observasjonen er at når a-well kontrollert chelation oppnås, blir problemet med overholdelse (som er nesten fullført i den voksne befolkningen) ubetydelig, og vedlikehold av velvære blir det første målet for både pasienter og forskrivere.

Anerkjennelser

Det «Interregionale Nettverket For Talassemi: HTA for diagnostisk og terapeutisk intervensjon for jernoverskudd» ble finansiert av det italienske Helsedepartementet Og den italienske Stiftelsen For Helbredelse Av Talassemi «Leonardo Giambrone» og koordinert av Basilicata-Regionen.