La recherche dans le laboratoire Polyak est dédiée à l’analyse moléculaire du cancer du sein humain.
Notre objectif est d’identifier les différences entre les tissus mammaires normaux et cancéreux, de déterminer leurs conséquences et d’utiliser ces informations pour améliorer la prise en charge clinique des patientes atteintes d’un cancer du sein. Les trois principaux domaines de nos intérêts sont: (1) comment prédire avec précision le risque de cancer du sein et prévenir l’initiation ou la progression du cancer du sein d’une maladie in situ à une maladie invasive, (2) mieux comprendre les moteurs de l’évolution tumorale en mettant l’accent sur la progression métastatique et la résistance thérapeutique, et (3) de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer du sein en mettant l’accent sur les « mauvais » cancers tels que le cancer du sein triple négatif et le cancer du sein inflammatoire. Toutes nos études commencent par analyser des échantillons de patientes atteintes d’un cancer du sein (ou de femmes normales en bonne santé pour les études de risque), formuler des hypothèses basées sur nos observations, utiliser des modèles expérimentaux pour les tester, puis traduire nos résultats en soins cliniques.
Faits saillants de notre étude sur le risque et la prévention du cancer du sein: L’impact le plus élevé sur la morbidité et la mortalité associées au cancer du sein sera atteint avec deux outils. Le premier outil est un test qui prédit avec précision le risque de développer un cancer du sein chez une personne. Cela nous permettra d’identifier qui a besoin d’une action préventive et qui n’en a pas besoin. Deuxièmement, c’est de découvrir le meilleur agent de prévention qui sera universellement efficace. Nous savons que l’héritage des gènes BRCA1 et BRCA2 mutés confère un risque élevé de cancer du sein, et la stratégie de prévention la plus efficace actuellement disponible est l’ovariectomie prophylactique et la mastectomie. D’autres déterminants importants du risque de cancer du sein sont les antécédents reproductifs et la densité mammographique. Les données épidémiologiques suggèrent que la grossesse induit des effets à long terme dans le sein normal, sauf chez les porteuses de la mutation BRCA1 et BRCA2, où la grossesse ne diminue pas le risque de cancer du sein.
Quelles cellules doivent être éliminées dans le sein pour réduire le risque? Un certain nombre d’études ont montré que les cellules progénitrices épithéliales du sein sont probablement la « cellule d’origine » du cancer du sein. Il va de soi alors que les éliminer abolira le développement tumoral. Dans des travaux récents, nous avons analysé et caractérisé plusieurs types de cellules provenant de tissus mammaires normaux de femmes nullipares et parentes, y compris les porteuses de la mutation BRCA1 et BRCA2. Nous avons détecté les différences les plus significatives dans les progéniteurs épithéliaux du sein et constaté que la fréquence de ces cellules est plus élevée chez les femmes présentant un risque plus élevé de cancer du sein. Nous avons également identifié des voies de signalisation clés importantes pour leur prolifération et montré qu’en modulant l’activité de ces voies, nous pouvons diminuer la fréquence des cellules progénitrices, réduisant ainsi potentiellement le risque de cancer du sein. Nous proposons que les marqueurs progéniteurs identifiés puissent être utilisés pour la prédiction du risque de cancer du sein et que l’épuisement de ces progéniteurs réduira le risque de cancer du sein. Nous poursuivons ces études dans de grandes cohortes chez les femmes et dans des modèles de cancer du sein chez les rongeurs (prévention) avec des plans immédiats pour traduire nos résultats chez les femmes à haut risque, car les médicaments utilisés pour épuiser ces progéniteurs font déjà l’objet d’essais cliniques pour le traitement du cancer.
Faits saillants de nos études sur l’hétérogénéité du cancer: À de rares exceptions près, on pense que les tumeurs proviennent d’une seule cellule. Pourtant, au moment du diagnostic, la majorité des tumeurs humaines présentent une hétérogénéité surprenante dans de nombreuses caractéristiques structurelles et physiologiques, telles que la taille des cellules, la forme, la propension métastatique et la sensibilité au traitement. Cette diversité au sein des tumeurs (intratumor) complique l’étude et le traitement du cancer car les petits échantillons tumoraux peuvent ne pas être représentatifs de l’ensemble de la tumeur et parce qu’un traitement ciblant une population de cellules tumorales peut ne pas en affecter une autre, entraînant une mauvaise réponse clinique. Du côté positif, la diversité intratumorale est un type de « miroir » pour un cancer particulier à partir duquel nous pouvons à la fois apprendre son passé et prédire son avenir.
Jusqu’à récemment, la recherche sur le cancer se concentrait sur l’identification et le ciblage thérapeutique des altérations génétiques « à l’origine du cancer ». Cependant, le séquençage récent à grande échelle des génomes du cancer du sein a été décevant et a identifié relativement peu de mutations récurrentes qui pourraient être explorées pour le traitement. De plus, la plupart des mutations n’ont été détectées que dans un sous-ensemble de tumeurs et à basse fréquence, ce qui rend difficile la détermination de leur pertinence dans la tumorigenèse. Les résultats de ces études de séquençage ont renforcé l’intérêt déjà élevé pour l’hétérogénéité intratumorale. L’hétérogénéité intratumorale des caractères héréditaires est un défi fondamental dans le cancer du sein, la progression de la maladie sous-jacente et la résistance au traitement. Pourtant, notre compréhension de ses mécanismes et, par conséquent, notre capacité à le contrôler reste limitée. Cela est en grande partie dû à l’accent mis sur les gènes et les cellules cancéreuses dans la recherche sur le cancer et au recours à des modèles expérimentaux qui reproduisent mal cet aspect clé de la maladie humaine.
Nous avons développé un modèle d’hétérogénéité clonale intratumorale (c’est-à-dire un groupe de cellules d’ascendance commune) dans le cancer du sein et nous l’avons utilisé pour évaluer la pertinence fonctionnelle des interactions clonales dans la progression métastatique. Nous avons constaté que les tumeurs polyclonales étaient généralement métastatiques, même si aucun des clones individuels présents dans celles-ci ne présentait ce comportement dans les tumeurs monoclonales. Nous avons également analysé des échantillons de tumeurs mammaires avant et après la chimiothérapie préopératoire, ou à différents stades de progression de la maladie (c.-à-d. lésions primaires et métastatiques) pour déterminer le degré d’hétérogénéité génétique et phénotypique intratumorale au niveau d’une seule cellule. Nous avons constaté que les tumeurs présentant la diversité génétique de prétraitement la plus faible répondaient le mieux au traitement et que les lésions métastatiques à distance présentaient une diversité génétique plus élevée que les tumeurs primaires et les métastases ganglionnaires. Enfin, nous avons développé des modèles mathématiques basés sur ces données expérimentales qui peuvent déduire l’évolution des tumeurs pendant le traitement. Sur la base de ces données préliminaires, nous émettons l’hypothèse que l’hétérogénéité intratumorale en soi est un facteur de propagation métastatique et de résistance thérapeutique. Ainsi, des mesures d’hétérogénéité intratumorale peuvent être utilisées pour prédire le risque de métastase et personnaliser le traitement en fonction de cela. Dans le même temps, comprendre comment l’hétérogénéité au sein des tumeurs favorise la progression de la maladie pourrait révéler de nouvelles cibles thérapeutiques et nous permettrait de concevoir des stratégies de traitement plus efficaces et individualisées.
Reportages
Une seule cellule Éclaire la façon dont les cancers se développent
Une nouvelle arme contre le cancer du sein
Il est possible de prédire le risque individuel de cancer du sein
