Genetikk Og Glaukom

Genetiske faktorer bidrar til utviklingen av de fleste typer glaukom. Tidlig sykdom (før 35 år) utviser autosomal dominanteller autosomal recessiv arv, mens arv av glaukom i voksen alder er kompleks på grunn av påvirkning av flere genetiske og / eller miljørisikofaktorer. Nåværende genetiske og genomiske metoderhar identifisert gener som er ansvarlige for tidlig oppstart av glaucoma samt genetiske risikofaktorer som bidrar til adultonsetglaukom.

MEDFØDT GLAUKOM

To gener er for tiden kjent for å forårsake medfødtglaukom, CYP1B1 som koder for cytokrom P450 1b1 ogltbp2 (latent transformerende vekstfaktor-b bindingprotein 2).1 Mutasjoner i begge gener forårsaker autosomalresessivmedfødt glaukom. Rollen (e) av mutantenproteiner i sykdomspatogenese er ennå ikke kjent.

UTVIKLINGSMESSIG GLAUKOM

Axenfeld-Rieger syndrom, aniridia og glaukomassosiert med dysgenese i anterior segment forårsakes av mutasjoner I HENHOLDSVIS PITX2, PAX6 og FOXC1.2,3 Alle tre av disse genene koder for transkripsjonsfaktoreraktiv i okulær utvikling. Mutasjoner i disse geneneforårsaker dominerende arvelig sykdom.

JUVENIL ÅPENVINKLET GLAUKOM

Omtrent 20% av pasientene med åpenvinklet glaukomfør 35 år har mutasjoner I MYOC som koder for myocilin.4 førstegrads slektninger AV myoc-mutasjonsbærere har 50% sjanse for å arve mutasjon (dominerende arv) og bør gjennomgå genetisk testing og regelmessige øyeundersøkelser. Pasienter MED MYOC MYOC-mutasjoner kan ha nytte av terapeutiske tilnærminger som lindrer endoplasmatisk retikulumspenning som fenylbutyrat.5 fordi FLERE MYOC mutasjoner forårsaker sykdom i voksen alder, bør genetisk screening forMYOC mutasjoner også vurderes for pasienter som utvikler sykdommen etter 35 år og har en familiehistorie med drderamus.6

FAMILIÆR NORMALSPENNINGSGLAUKOM

en duplisering AV tbk1-genet forårsaker en sjelden FORM forfamilial normalspenningsglaukom (NTG).7 Tbk1samhandlermed optineurin, et protein som også er en sjelden årsak TIL NTG.8 PASIENTER MED NTG som har familiemedlemmer også påvirketav sykdommen kan ha nytte av genetisk screening formutasjoner i BÅDE TBK1 og OPTN. Fordi begge genetikkproduktene er involvert i tumor nekrosefaktor-a-signalering, er det mulig at mutasjonsbærere kan ha nytte avtumor nekrosefaktor – a-hemmere, selv om flere studier er først nødvendige for å bekrefte disse funnene.9

PRIMÆRVINKELGLAUKOM hos VOKSNE

Nylige fremskritt innen genomisk teknologi har gjortdet er mulig å studere de genetiske etiologiene av vanlige former for glaukom hos voksne. For eksempel har flere foreningsstudier for primær åpen angleglaukom (POAG) blitt fullført. Forskning fraiceland identifiserte DNA-sekvensvarianter I CAV1 / CAV2-genregionen assosiert MED POAG, og denne oppdagelsen ble replikert i tilfeller og kontroller som involverte hvite fag fra Usa.10,11

PRIMÆRVINKELGLAUKOM hos VOKSNE

Nylige fremskritt innen genomisk teknologi har gjortdet er mulig å studere de genetiske etiologiene av vanlige former for glaukom hos voksne. For eksempel har flere foreningsstudier for primær åpen angleglaukom (POAG) blitt fullført. Forskning fraiceland identifiserte DNA-sekvensvarianter I CAV1 / CAV2-genregionen assosiert MED POAG, og denne oppdagelsen ble replikert i tilfeller og kontroller som involverte hvite fag fra Usa.10,11 en studie ved bruk avaustralere med avansert drderamus fant signifikante assosiasjoner MELLOM POAG og CDKN2BAS og TMCO1 gener 12. CDKN2BAS og SIX1/SIX6 geneswere assosiert MED POAG, OG CDKN2BAS anda regulatory region på kromosom 8q22 ble assosiert MED NTG i en meta-analyse Av GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN) og NationalEye Institute Drderamus Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)13. Ytterligere forskning tyder på thatTMCO1 er assosiert med forhøyet IOP, MENS CDKN2BAS kan primært påvirke synsnerven susceptibilityto degenerasjon14,15.

PRIMÆR TRANGVINKELGLAUKOM

en fersk studie med pasienter med primær trangvinkellukking og kontroller fra fem Forskjellige Asiatiske befolkningeridentifiserte signifikante assosiasjoner MED plekha7-og COL11A1-genene og en intergenisk region MELLOM PCMTD1 OG ST18 på kromosom 8q16. Det er ikke kjent hvordan disse genene kan bidra til primærvinkelglaukom, selv om potensielle mekanismerinkludere regulering av cellulær permeabilitet, skleralrigiditet og okulær vekst.

EKSFOLIERINGSSYNDROM og DRDERAMUS

i Den Islandske befolkningen identifiserte EN genom-wide associationstudy LOXL1 som en stor genetisk risikofaktor for eksfolieringssyndrom, 17 et funn som har blitt replikert i populasjoner over hele verden. Frekvensen AV LOXL1 – risikoalleler er høy hos både berørte og upåvirketindivider, noe som tyder på at andre faktorer, som kan være genetiske eller miljømessige, også må bidra til sykdommen18.

GENETISK TESTING for DRDERAMUS

Genetisk testing bør vurderes for pasienter med tidlig debut sykdom og for pasienter med voksen-onset disease som har familiemedlemmer rammet av drderamus.Påvisning av mutasjoner vil gjøre informert geneticcounseling mulig og kan også påvirke surveillanceplanlegging og terapeutiske beslutninger. Gen-baserte tester for voksne-onset glaucomas (POAG, NTG, primær angleclosureglaukoma, og eksfoliering syndrom) ikke ennåhar sensitivitet og spesifisitet forventet for en klinisk nyttig test. Pågående forskningsinnsats er sannsynlig å gi ekstra gener forbundet med disse forholdene, men gjør fremtidig genetisk testing for voksne forhold mulig.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, Er Paul AustinChandler lektor i oftalmologi, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs kan bereached på (617) 573-6440; [email protected].

1. Jørgensen SH, Tran-Viet KN, Janovitch TL, et al. CYP1B1 -, MYOC-og LTBP2-mutasjoner hos primære medfødte glaukomapasienter i Usa. Am J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA, Et al. PITX2 OG FOXC1 spektrum av mutasjoner i okulære syndromer. Eur JHum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‘ Keefe M. Aniridia: nåværende patologi og ledelse. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL, Et al. Variasjoner i myocilin-genet hos pasienter med åpenvinklet glaukom.Arch OphthalmolM. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY, et al. Reduksjon av ER-stress via en kjemisk chaperone forhindrer sykdomfenotyper i en musemodell av primær åpenvinklet glaukom. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. Aldersavhengig prevalens av mutasjoner VED GLC1A-lokus i primærvinkelglaukom. Am J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stein JL, et al. Kopier nummervariasjoner på kromosom 12q14 hos pasienter med normaltspenning glaukom. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, Et al. Forbedret optineurin e50k-TBK1 interaksjon fremkaller proteinisolubilitetog initierer familiær primær åpenvinklet glaukom . Hum MolGenetM. doi:10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami y, Et al. Etanercept,en utbredt hemmer av tumornekrosefaktor-α (TNF-α), forhindrer retinal ganglioncelletap i en rottemodell av glaukom. PLoS OneM. 2012; 7(7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, Et al. Vanlige varianter nær CAV1 OG CAV2 er forbundet medprimær åpenvinklet glaukom. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL, et al. Vanlige varianter nær CAV1 OG CAV2 er forbundet med primær openangleglaukom i Kaukasiere FRA USA. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. Genom-wide association studie identifiserer mottakelighet loci foråpen vinkel glaukom PÅ TMCO1 OG CDKN2B-AS1. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA, et al. Vanlige varianter ved 9p21 og 8q22 er forbundet med øktfølsomhet for optisk nervedegenerasjon i glaukom. PLoS GenetM. 2012; 8 (4): e1002654.
14. av Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, Et al. Vanlige genetiske determinanter av intraokulært trykk ogprimær åpenvinklet glaukom. PLoS GenetM. 2012; 8 (5): e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH, Et al. CDKN2B-AS1 genotype-drderamus har korrelasjoner i primære openangleglaucoma pasienter fra Usa. Am J OphthalmolM. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, Et al. Genom-wide association analyser identifisere tre nye mottakelighet loci forprimær vinkel lukning glaukom. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.