Grenser I Pediatri

Epidemiologi

både epidemiologiske og kliniske trekk Ved Kawasakis Sykdom (KD) støtter sterkt En Smittsom etiologi. De kliniske trekkene ved KD, inkludert feber, utslett, slimhinneforandringer, konjunktival erytem og cervikal lymfadenopati, er alle kompatible med en smittsom sykdom, og mange vanlige (hovedsakelig virale) infeksjoner er nødvendigvis inkludert i differensialdiagnosen AV KD.

Kawasakis Sykdom (Kd) er en verdensomspennende sykdom med varierende insidensrater som primært reflekterer befolkningens rasesammensetning i ulike land. Den høyeste forekomsten av KD er I Japan, og dette har økt jevnt med en årlig rate på 308,0 per 100 000 barn under 5 år rapportert i 2014 (1). I Japan utvikler en av 65 barn KD etter alder 5 år. Den nest høyeste rapporterte frekvensen var 199,7 per 100 000 < 5 år i 2014 I Sør-Korea (2), Mens Taiwan har den tredje høyeste frekvensen, 82,8 per 100 000 < 5 år i 2010 (3). I land med overveiende ikke-Asiatiske befolkninger er den vanlige årlige prisen 10-20 per 100 000 < 5 år gammel (4).

Mer enn 15 979 TILFELLER AV KD ble rapportert I Japan i 2015, med lokale klynger som forekommer ofte, i motsetning til de landsdekkende epidemiene som skjedde i 1979, 1982 og 1985-86 (1, 5). I disse epidemiene syntes det å være bølgelignende spredning fra ett prefektur til et tilstøtende, et mønster som ligner spredningen av spesifikke virussykdommer som meslinger, for Eksempel I Japan, og dermed sterkt støtter en smittsom etiologi AV KD. I Hawaii, med sin komplekse multi-rase og multietnisk befolkning, den totale årlige kd forekomsten er ca 50.4/100,000 < 5 år; For Japanske etniske barn I Hawaii, er frekvensen ca 210.5 Og For Kaukasiere ca 13.7, med mellomliggende priser for barn av innfødte Hawaiian, Kinesisk, Filippinsk og Andre Asiatiske forfedre (6). De svært slående forskjellene i etnisk spesifikke priser indikerer et meget sterkt genetisk grunnlag for følsomhet.

forholdet mellom mannlige: kvinnelige kd-pasienter er tilnærmet 1,5:1 i nesten alle land (1, 4) og alvorlige hjertekomplikasjoner av KD er enda mer signifikant overrepresentert hos menn. Grunnlaget for mannlig overvekt er uklart, men ligner det som observeres i mange smittsomme sykdommer.

Kawasakis Sykdom (Kd) har en slående aldersfordeling, med nesten 100% av tilfellene forekommer hos barn, 80% hos barn < 5 år og 50% hos de < 2 år. I En Nylig Japansk undersøkelse var 0,7% av tilfellene ≥ 10 år gamle (1). Aldersforekomstskurven TIL KD kan bidra til å belyse risikofaktorer og synes kompatibel med et allestedsnærværende svært overførbart smittsomt middel, og ligner det som er sett med for eksempel respiratorisk syncytialvirus (RSV). 10-11 måneders levetid, med en relativt lav forekomst i de første 6 månedene, noe som tyder på både muligheten for transplacental immunitet som sett i mange klassiske smittsomme sykdommer, samt gradvis økende grad av immunitet mot KD-agenten gjennom barndommen.

sesongmessigheten TIL KD, med vintertopper I Japan og vinter-vår-overvekt I USA og mange andre tempererte områder, tyder sterkt på en viral (sannsynligvis respiratorisk viral) etiologi (4, 7). Noen rapporter har antydet sommer-og vintertopper (Beijing og Shanghai), eller vårtopper (Sichuan og Hong Kong), mens ingen klar sesongmessighet har blitt sett På Hawaii (6), og vinteroverslag ble rapportert fra minst Noen Sørlige Halvkule land. Til tross for den observerte sesongvariasjoner, i de fleste områder sporadiske tilfeller er anerkjent i løpet av året, kontrast noe med de vanlige mønstrene vanligvis sett med mange svært overførbare respiratoriske virussykdommer. Tilbakevendende KD er definert som en ny sykdom som oppfyller kd-kriteriene som begynner minst 3 måneder og vanligvis innen 2 år etter en første episode AV KD, når nivåene av inflammatoriske markører er fullstendig normalisert. Tilbakefall forekommer hos ca. 1% eller færre AV ALLE KD-pasienter, og hos opptil 3% Av De Av Asiatisk etnisitet (8).

under et utbrudd AV KD På Mikayo Island, Japan, i 1980-1981 (en ganske isolert befolkning på ~80.000 på den tiden) ble 9 KD-tilfeller diagnostisert i en 1 måneders periode, og 4 av tilfellene hadde nær geografiske og sosiale kontakter, som støtter muligheten for direkte person-til-person overføring AV ET kd etiologisk middel (9). Mens det er begrenset andre direkte bevis for å indikere AT KD kan overføres fra person til person, for eksempel i barnehage, støtter mye indisier en smittsom etiologi med genetisk følsomme individer som manifesterer de kliniske egenskapene TIL KD og andre som har trivielle eller ingen symptomer. Samtidige eller sekvensielle tilfeller i søsken, tvillinger eller andre kontakter rapporteres, spesielt under Japanske utbrudd (10). I Japan forekommer sekundære søskenstilfeller til priser som er vesentlig høyere enn den generelle barndomspopulasjonen. Søsken tilfeller er rapportert oftere i tvillinger enn i ikke-tvillinger, noe som tyder på både genetisk mottakelighet og person til person overføring. Japanske familiedata tyder på at søskensaker har en tendens til å klynge seg enten samme dag som indekssaken eller 7 dager senere (11).

Anamnesen med økt frekvens av tidligere luftveissykdommer ved KD sammenlignet med kontroller ble dokumentert på 1980-tallet i flere utbruddsundersøkelser (12, 13). Sammen med de epidemiologiske egenskapene som er nevnt ovenfor, tyder de kliniske egenskapene som er karakteristiske for KD også sterkt på at et smittsomt middel, kanskje en som ennå ikke er identifisert som et humant patogen, er etiologisk relatert til KD.

Patogenese

de epidemiologiske egenskapene til KD beskrevet ovenfor støtter sterkt infeksjon med et allestedsnærværende middel som vanligvis resulterer i asymptomatisk infeksjon, men forårsaker KD i en liten delmengde av genetisk predisponerte barn. Forekomsten av epidemier og geografisk bølgelignende spredning av KD under epidemier støtter en dag ukjent enkelt agent eller nært beslektet gruppe av agenter som etiologi. Manglende KD-pasienter til å reagere på antibiotikabehandling gjør en viral etiologi mer sannsynlig enn en bakteriell årsak. Videre er forekomsten AV CD8 T-celler i det inflammatoriske infiltratet og oppreguleringen av cytotoksiske t-celle-og interferonbanegener i kranspulsårene hos barn som har dødd AV KD, svært antydet en viral etiologi (14, 15).

vi oppdaget en oligoklonal iga-respons i kranspulsårene hos barn som døde AV KD, og vi laget» første generasjon » kd syntetiske antistoffer ved hjelp av oligoklonale iga tunge kjeder med tilfeldige lette kjeder (16-19). Disse» første generasjon » antistoffene oppdaget antigen bosatt i ciliated bronkial epitel I kd lunge og i en undergruppe av makrofager I KD, men ikke i spedbarn kontroll vev ved immunhistokjemi; antigenet i lunge lokalisert til intracytoplasmatisk inkludering organer som ble identifisert ved hjelp av flekker for protein OG FOR RNA (20-22). Inklusjonslegemene ble identifisert hos barn FRA USA og Japan ved hjelp av et enkelt monoklonalt antistoff, noe som sterkt tyder på et enkelt smittsomt middel som årsak (20, 22, 23). Inklusjonsorganene kunne også identifiseres hos NOEN KD-barn som døde så sent som måneder til år etter utbruddet (21). Videre undersøkelser av akuttfase kd-lungeprøver viste oppregulering av interferonbanegener og viruslignende partikler i nærheten av inklusjonslegemene ved hjelp av transmisjonselektronmikroskopi (23). Imidlertid identifiserte disse antistoffene ikke det spesifikke antigenet Ved Western blot-og immunoprecipitasjonsanalyser, sannsynligvis på grunn av mangel på beslektede tunge og lette kjedepartnere i disse «første generasjons» antistoffene. Dette problemet har nylig blitt overvunnet ved å forberede» andre generasjon » antistoffer fra akutte kd perifere blodplasmablaster, som inkluderer kognitive lette og tunge kjedepartnere og viser stort løfte om å identifisere spesifikt antigen (24).

en teori for tiden favorisert av noen er AT KD kan skyldes infeksjon med noen av et bredt spekter av smittsomme stoffer i en genetisk predisponert vert, og noen etterforskere foreslår en immundefekt hos KD-barn. Vi tror at disse teoriene ikke klarer å forklare epidemiologiske funn I KD. Hvis flere agenter kan forårsake KD, ville epidemier enten ikke bli observert eller spesifikke kjente smittsomme stoffer ville bli identifisert ved nøye epidemiologisk studie som forbundet med epidemiene. FAKTISK, det har vært et fravær AV foreningen AV KD med kjente smittestoffer under epidemier og utbrudd til tross for nøye studie av epidemiologer I Japan, I USA Ved Centers For Disease Control, og i andre nasjoner (5, 12, 13, 25). Hvis noen av flere agenter kan forårsake KD, vil en vesentlig høyere gjentakelsesrate enn den observerte 1-3% i USA og Japan være sannsynlig. Fordi det store flertallet av pasientene ikke utvikler andre helseproblemer etter KD, virker en immundefekt svært usannsynlig.

våre studier som viser en antigen-drevet iga-immunrespons ved akutt KD og tilstedeværelsen AV KD-antigen i intracytoplasmatiske inklusjonsorganer i kd bronkialepitel, fører oss til å fremlegge følgende modell AV kd-patogenesen (Figur 1). Vi foreslår at et for tiden uidentifisert (sannsynlig «nytt») RNA-virus infiserer ciliert bronkialepitel, forårsaker asymptomatisk infeksjon hos de fleste individer og KD i en liten delmengde av genetisk predisponerte barn. Barn < 6 måneder er mindre utsatt på grunn av passivt maternalt antistoff. Viruset kan føre til sporadiske tilfeller AV KD eller utbrudd. Agenten kan forbli vedvarende i cytoplasmatiske inklusjonsorganer, med intermitterende avstøpning i luftveiene hos tidligere infiserte individer. Det kan gå inn i blodet via makrofager og målrette spesielt koronararteriene og også andre steder. Antigen-spesifikke iga plasmaceller (17, 19, 20, 22, 23) OG CD8 T-celler (14, 15, 26) reagerer på infeksjonen, men kranspulsårene kan bli skadet. Tilveiebringelse av spesifikke antistoffer rettet mot allestedsnærværende kd-middel kan forklare effekten av intravenøs gammaglobulin (IVIG) ved behandling av KD. Disse spesifikke antistoffene er tilstede i IVIG fordi de fleste voksne donorer var asymptomatisk infisert i ung barndom, noe som står for redusert prevalens hos eldre barn og sjeldenhet AV KD hos voksne. Etter infeksjon er 97-99% AV kd-pasientene immun mot midlet og har ikke tilbakefall AV KD. Agenten kan spres gjennom befolkningen enten fra samfunnskontakter med asymptomatisk primær infeksjon, spesielt om vinteren våren, eller fra en nær kontakt som tidligere hadde blitt smittet og deretter periodisk kaster agenten, noe som resulterer i tilfeller i andre årstider. Vi tror at vår modell, selv om spekulativ, passer kliniske og epidemiologiske funn I KD mye bedre enn andre for tiden foreslåtte spekulative modeller.

Figur 1. En foreslått modell AV kd patogenese.

Identifisering av kds etiologi er det viktigste forskningsmålet på feltet. Med denne informasjonen kan en diagnostisk test utvikles, terapi forbedres, og forebygging blir mulig. Forhåpentligvis kan etiologien i nær fremtid oppdages ved hjelp av syntetiske antistoffer avledet FRA KD-pasienters b-celleimmunrespons mot utløsermiddelet.

Forfatterbidrag

AR og SS bidro like mye til å unnfange temaene som ble dekket og til å forfatte arbeidet.

Interessekonflikt

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller økonomiske forhold som kan tolkes som en potensiell interessekonflikt.