a Polyak laboratóriumban végzett kutatások az emberi emlőrák molekuláris elemzésére irányulnak.
célunk a normál és a rákos emlőszövet közötti különbségek azonosítása, azok következményeinek meghatározása és ezen információk felhasználása az emlőrákos betegek klinikai kezelésének javítása érdekében. Érdekeink három fő területe: (1) Hogyan lehet pontosan megjósolni az emlőrák kockázatát és megakadályozni az emlőrák in situ-ból invazív betegséggé történő megindítását vagy progresszióját, (2) jobban megérteni a tumor evolúciójának mozgatórugóit, különös tekintettel a metasztatikus progresszióra és a terápiás rezisztenciára, és (3) új terápiás célok az emlőrákban, különös tekintettel a “rossz” rákokra, mint például a hármas negatív emlőrák és a gyulladásos emlőrák. Minden tanulmányunk az emlőrákos betegek mintáinak elemzésével kezdődik (vagy normális egészséges nők a kockázati vizsgálatokhoz), hipotéziseket fogalmaznak meg megfigyeléseink alapján, kísérleti modelleket használnak ezek tesztelésére, majd eredményeinket klinikai ellátásba fordítják.
kiemeli a mellrák kockázatát és megelőzését tanulmány: a legnagyobb hatást az emlőrákkal kapcsolatos morbiditás és mortalitás két eszközzel érhető el. Az első eszköz egy olyan teszt, amely pontosan megjósolja az egyén mellrák kialakulásának kockázatát. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy azonosítsuk, kinek van szüksége megelőző intézkedésre, és ki nem. Másodszor, az, hogy felfedezzék a megelőzés legjobb ágensét, amely egyetemesen hatékony lesz. Tudjuk, hogy a mutált BRCA1 és BRCA2 gének öröklődése nagy kockázatot jelent az emlőrák számára, és a jelenleg rendelkezésre álló leghatékonyabb megelőzési stratégia a profilaktikus oophorectomia és a mastectomia. Az emlőrák kockázatának további meghatározó tényezői a reproduktív anamnézis és a mammográfiai sűrűség. Az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a terhesség hosszan tartó hatást vált ki a normál emlőben, kivéve a BRCA1 és BRCA2 mutációhordozókat, ahol a terhesség nem csökkenti az emlőrák kockázatát.
milyen sejteket kell eltávolítani a mellben a kockázat csökkentése érdekében? Számos tanulmány kimutatta, hogy az emlő epitheliális progenitor sejtjei valószínűleg az emlőrák “származási sejtjei”. Magától értetődik, akkor, hogy megszünteti őket megszünteti a tumor fejlődését. Legutóbbi munkánkban több sejttípust elemeztünk és jellemeztünk nulliparous és parous nők normál emlőszöveteiből, beleértve a BRCA1 és BRCA2 mutációs hordozókat. Kimutattuk a legjelentősebb különbségeket az emlő epithelialis progenitoraiban, és azt találtuk, hogy ezeknek a sejteknek a gyakorisága nagyobb azoknál a nőknél, akiknél nagyobb az emlőrák kockázata. Azonosítottuk a proliferációjuk szempontjából fontos kulcsfontosságú jelátviteli útvonalakat is, és megmutattuk, hogy ezen útvonalak aktivitásának modulálásával csökkenthetjük a progenitor sejtek gyakoriságát, ezáltal potenciálisan csökkentve az emlőrák kockázatát. Javasoljuk, hogy az azonosított progenitor markerek felhasználhatók az emlőrák kockázatának előrejelzésére, és hogy ezeknek a progenitoroknak a kimerülése csökkenti az emlőrák kockázatát. Ezeket a vizsgálatokat nők nagy csoportjaiban és az emlőrák rágcsáló modelljeiben (megelőzés) folytatjuk, azonnali tervekkel, hogy eredményeinket a magas kockázatú nőkre fordítsuk, mivel az ezen progenitorok kimerítésére használt gyógyszerek már a rák kezelésére irányuló klinikai vizsgálatokban vannak.
a rák heterogenitási vizsgálatainak kiemelései: ritka kivételekkel úgy gondolják, hogy a daganatok egyetlen sejtből származnak. A diagnózis idején azonban az emberi daganatok többsége megdöbbentő heterogenitást mutat számos szerkezeti és fiziológiai jellemzőben, mint például a sejtméret, az alak, a metasztatikus hajlam és a terápiára való érzékenység. Ez a tumorokon belüli sokféleség (intratumor) bonyolítja a rák vizsgálatát és kezelését, mivel a kis tumorminták nem feltétlenül reprezentatívak az egész tumorra, és mivel az egyik tumorsejt-populációt megcélzó kezelés nem befolyásolhatja a másikat, ami rossz klinikai válaszhoz vezethet. Pozitívum, hogy az intratumor sokféleség egyfajta” tükör ” egy adott rák számára, amelyből megismerhetjük a múltját és megjósolhatjuk a jövőjét.
egészen a közelmúltig a mainstream rákkutatás a “rákot okozó” genetikai változások azonosítására és terápiás célzására összpontosított. Az emlőrák genomjainak közelmúltbeli nagyszabású szekvenálása azonban csalódást okozott, és viszonylag kevés visszatérő mutációt azonosítottak, amelyeket fel lehet tárni a terápiára. Ezenkívül a mutációk többségét csak a daganatok egy részhalmazában, alacsony gyakorisággal detektálták, ami megnehezítette azok relevanciájának meghatározását a tumorigenesisben. Ezeknek a szekvenálási vizsgálatoknak az eredménye megerősítette az intratumor iránti már nagy érdeklődést heterogenitás. Az öröklődő tulajdonságok intratumor heterogenitása alapvető kihívást jelent az emlőrákban, az alapbetegség progressziójában és a kezelési rezisztenciában. Ennek ellenére a mechanizmusainak megértése, és ennek következtében az ellenőrzési képességünk korlátozott marad. Ez nagyrészt annak köszönhető, hogy a rák-gén és a rákos sejtek-a mainstream rákkutatás középpontjában állnak, és olyan kísérleti modellekre támaszkodnak, amelyek rosszul reprodukálják az emberi betegség ezen kulcsfontosságú aspektusát.
kifejlesztettünk egy modellt intratumor klonális (azaz közös ősű sejtcsoport) heterogenitás emlőrákban, és ezt felhasználtuk a klonális kölcsönhatások funkcionális relevanciájának felmérésére metasztatikus progresszió. Megállapítottuk, hogy a poliklonális daganatok általában metasztatikusak voltak, annak ellenére, hogy a bennük lévő egyedi klónok egyike sem mutatta ezt a viselkedést monoklonális daganatokban. Megvizsgáltuk az emlődaganat mintákat a műtét előtti kemoterápia előtt és után, vagy a betegség progressziójának különböző szakaszaiban (azaz primer és metasztatikus elváltozások) az intratumor genetikai és fenotípusos heterogenitás fokára az egysejtes szinten. Megállapítottuk, hogy a kezelés előtti legalacsonyabb genetikai sokféleséggel rendelkező daganatok reagáltak a legjobban a kezelésre,és hogy a távoli áttétes elváltozások nagyobb genetikai sokféleséggel rendelkeztek, mint az elsődleges daganatok és a nyirokcsomó áttétek. Végül ezen kísérleti adatok alapján matematikai modelleket dolgoztunk ki, amelyek következtethetnek a daganatok kialakulására a kezelés során. Ezen előzetes adatok alapján feltételezzük, hogy az intratumor heterogenitás önmagában a metasztatikus terjedés és a terápiás rezisztencia mozgatórugója. Így az intratumor heterogenitás mérései felhasználhatók a metasztázis kockázatának előrejelzésére és ennek alapján a terápia személyre szabására. Ugyanakkor annak megértése, hogy a tumorokon belüli heterogenitás hogyan segíti elő a betegség progresszióját, új terápiás célokat tárhat fel, és lehetővé tenné számunkra, hogy hatékonyabb és személyre szabott kezelési stratégiákat tervezzünk.
Feature stories
egyetlen sejt új megvilágításba helyezi a rák kialakulását
új fegyver az emlőrák ellen
lehetséges lehet az egyes emlőrák kockázatának előrejelzése
