Hva Er Neste FOR MG-Pasienter Som Ikke Reagerer på IVIG?

hos pasienter med myasthenia gravis som initieres med eculizumab-behandling fordi sykdommen er refraktær mot standardbehandlinger, er sikkerheten ved en forkortet utvaskingsperiode ved overgang fra intravenøs immunglobulin (IVIG) til eculizumab ikke fastslått.

Klinikere rapporterte en serie på 13 pasienter (syv menn) med behandlingsrefraktær generalisert myasthenia gravis som presenterte seg på sykehuset fra oktober 2017 Til Mai 2018.

alle hadde vedvarende symptomer og Myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) >11. De hadde betydelige vedvarende symptomer til tross for pågående VEDLIKEHOLDSBEHANDLING MED IVIG sammen med immunsuppressiv behandling.

Behandling før overgang til eculizumab hos de fleste pasienter:

• ≥3 immunsuppressiva + IVIG (n=8)
• ≥3 immunsuppressive midler + IVIG + plasmaferese (n=5)

ved overgangstidspunktet fikk alle 13 pasientene minst ett immunsuppressivt middel, dvs.:

• Mykofenolatmofetil (n=13)
• Prednison (n=8)
• Metotreksat (n=8)

Pasientene varierte i alder fra 30 til 78 år, med en median alder på 71. Elleve av de 13 var eldre enn 60 år, og de to gjenværende (kvinner) var 30 og 34 år.

Åtte av pasientene hadde blitt diagnostisert med myasthenia gravis fra 2-7 år tidligere, og de resterende 5 hadde blitt diagnostisert fra 9-17 år tidligere. Median tid siden diagnosen var 6 år.

Klinikere brukte en standardisert overgang fra IVIG til eculizumab, med en utvaskingsperiode på 10-14 dager mellom SISTE IVIG-infusjon og oppstart av eculizumab.

i henhold til produktmonografen for eculizumab var alle pasientene acetylkolinreseptor (AChR) antistoff-positive og hadde fått meningokokkvaksiner minst 2 uker før behandlingsstart, i samsvar med produktmonografien .

Behandling og utfall

hver pasient fortsatte med sine eksisterende immunsuppressive behandlinger under overgangen og 6-ukers evalueringsperioden.

Eculizumab doseringsprotokoll ble:

• Uke 0-4: 900 mg / uke
• Uke 5: 1200 mg / uke
• Uke 6+: 1200 mg / 2 uker

Klinikernes vurdering av hver pasients kliniske status før oppstart av eculizumab identifiserte en median mgcs-score på 21 (variasjon 11-29). Gjentatt vurdering etter eculizumabbehandling viste at alle pasienter hadde en signifikant forbedring, som vist ved en ≥ 3-punkts reduksjon i 6 uker etter oppstart av behandling med eculizumab. (Figur)

Seks uker etter overgangen var median mgcs-score 12 (variasjonsbredde 6-18); medianendringen var 8 (variasjonsbredde 4-17).

To pasienter opplevde mild myalgi etter oppstart av eculizumabbehandling, men de behøvde ikke endringer i eculizumabdosen. Ingen andre bivirkninger ble rapportert.

Diskusjon

Forfattere som rapporterte denne sakserien1 av pasienter med generalisert myasthenia gravis refraktær til konvensjonell behandling bemerket at dette er den første beskrivelsen av en standardisert protokoll som brukes til å overføre pasienter fra IVIG til eculizumab.

Eculizumab, en terminal komplementhemmer, er indisert for behandling av voksne pasienter med generalisert myasthenia gravis som er anti-AChR antistoff-positive,2 basert på randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier3,4 som viser effekt hos pasienter som er refraktære overfor immunsuppressive og/eller IVIG-behandlinger.

Kliniske studier med eculizumab har krevd et minimumsintervall på 4 uker mellom SISTE IVIG-infusjon og oppstart av eculizumab, antagelig for å sikre AT DET ikke var noen crossover-effekt av IVIG.

Kasusforfattere bemerket at en utvaskingsperiode på 4 uker representerer et behandlingsavbrudd som kan føre til ytterligere klinisk forverring hos pasienter som får nytte AV IVIG-behandling. Studieprotokollen inneholder derfor en kortere utvaskingsperiode på 10-14 dager til pasienter med overgangsalder fra IVIG til den terminale komplementhemmeren eculizumab.

deres mål var å avgjøre om eculizumab trygt kunne initieres før FULLSTENDIG IVIG utvasking, for å forhindre forbigående forverring i løpet av perioden hvor effekten av eculizumab begynte.

bakgrunnen for myasthenia gravis

Myasthenia gravis er en autoimmun tilstand mediert av autoantistoffer til komponenter i den postsynaptiske muskelendeplaten; antistoffene målretter acetylkolinreseptoren (AChR) i omtrent 85% av tilfellene.5 på grunn Av Den høye spesifisiteten Av AChR-antistoffer for myasthenia gravis, bekrefter deres tilstedeværelse diagnosen hos pasienter med muskel svakhet.6

behandling med acetylkolinesterasehemmere i kombinasjon med immunsuppressive midler er effektiv i alle, men ca 10% -15% pasienter med myasthenia gravis.7

Behandling av behandlingsrefraktær myasthenia gravis

Behandlingsalternativer for pasienter med behandlingsrefraktær myasthenia gravis inkluderer kortikosteroider, metotreksat, mykofenolatmofetil, azatioprin og intravenøst immunglobulin (IVIG).8-10

operasjonelle kriterier for «refraktær» generalisert myasthenia gravis inkluderer svikt i flere behandlinger, behovet for regelmessig BRUK AV IVIG eller plasmautveksling for å håndtere sykdomssymptomer, eller tilstedeværelsen av alvorlige bivirkninger ved konvensjonell behandling.11

IVIG har blitt brukt i mange år i behandling av myasthenia gravis, med gode bevis for å støtte sin kortsiktige bruk, forfatterne bemerket, selv om den betydelige kostnaden (US$150 000-$200 000 / år) kan være en bekymring for pasientene.12-13

LANGSIKTIG IVIG vedlikeholdsbehandling er kun undersøkt i ettertid. Bivirkninger som feber, kvalme og hodepine er av moderat alvorlighetsgrad og selvbegrensende. Imidlertid er sjeldne, men potensielt alvorlige bivirkninger av IVIG, som trombotiske hendelser, nedsatt nyrefunksjon og hemolytisk anemi, rapportert.14

Forskning tyder på at komplementsystemet spiller en viktig rolle i patogenesen av myasthenia gravis,15 men ingen av de konvensjonelle behandlingene retter seg mot komplement direkte.

Overgang fra IVIG til eculizumab

Eculizumab er et humanisert murint monoklonalt antistoff som blokkerer dannelsen av det terminale komplement-komplekset ved å binde Til C5 og forhindre dets enzymatiske spaltning Til C5a og C5b, forklarer 16-17 forfattere.

Signifikante effekter av eculizumab (versus placebo) hos myasthenia gravis-pasienter har blitt observert så tidlig Som I Uke 1 og fortsatte å øke til Ca. Uke 12 i en fase III eculizumab-studie.

BRUK AV IVIG i myasthenia gravis har vist en gunstig effekt som begynner På dag 14 og vedvarer Til dag 28,18 i henhold til resultater fra en randomisert, placebokontrollert studie.

Bekymringer vedrørende samtidig behandling med eculizumab og IVIG bemerket i produktmonografien inkluderer at det kan redusere serumkonsentrasjonen av eculizumab, og at tilleggsproteinet kan øke risikoen for trombose og nyresvikt hos pasienter som får IVIG.

i denne serien med 10-14 dagers intervall mellom behandlingene var det ingen klinisk tydelige effekt-eller sikkerhetsproblemer forbundet med overlappingen i de farmakodynamiske effektene av de to behandlingene. To pasienter rapporterte bivirkninger av mild myalgi, i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til eculizumab.

det kortere intervallet var også forbundet med klinisk signifikante forbedringer (reduksjon I mgcs ≥3) hos alle pasienter etter 6 uker. Faktisk hadde 12 av de 13 pasientene en reduksjon på ≥6 i MGCS, et validert klinisk mål på myasthenia gravis.19

Forfatterne erkjenner at begrensninger i evalueringen inkluderer den retrospektive kasus-seriedesignen, og det lille antallet pasienter som er inkludert, noe som begrenser generaliserbarheten av resultatene. I tillegg, gitt at det ikke er akseptert definisjon av «refraktær» sykdom, identifiserte klinikere pasienter for å få eculizumab basert på deres medisinske historie, tilstedeværelsen av signifikante symptomer og DERES MGCS.

likevel bemerket de at disse pasientenes karakteristika og behandlingshistorikk gjenspeiler de hos den bredere behandlingsrefraktære myasthenia gravis-populasjonen, og pasienter som sannsynligvis vil bli behandlet med eculizumab i klinisk praksis.

mangelen på en kontrollgruppe begrenser konklusjoner om effekten av eculizumab, skrev de; målet med denne sakserien var imidlertid ikke å undersøke dens effekt i seg selv, men å bestemme egnetheten til denne overgangsprotokollen, særlig sikkerheten og toleransen for den forkortede utvaskingsperioden.

Saksforfattere konkluderte med å erkjenne at overgangsprotokollen vurdert i deres serie ikke nødvendigvis er den eneste protokollen som kan brukes hos disse pasientene. Resultatene indikerer imidlertid at disse pasientene kan overføres til eculizumab 10-14 dager etter SISTE IVIG-infusjon uten signifikante sikkerhetsbekymringer og med klinisk signifikante forbedringer i resultatene.

1. Levin TD: Sikkerhet for en forkortet overgangsperiode ved bytte fra intravenøs immunglobulin til eculizumab hos pasienter med behandlingsrefraktær myasthenia gravis: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970

2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (eculizumab) injeksjon; Preparatomtale

3. Howard JF Jr., et al: MG Studiegruppe: en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase II studie av eculizumab hos pasienter med refraktær generalisert myasthenia gravis. Muskel Nerve, 2013; 48: 76-84

4. Howard JF Jr., ET al: REGAIN Studiegruppe: Sikkerhet Og effekt Av eculizumab i anti-acetylkolinreseptor antistoff-positiv refraktær generalisert myasthenia gravis( REGAIN): en fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986

5. Silvestri NJ, Wolfe GI: behandling-ildfast myasthenia gravis. J Clin Nevromuskul Dis, 2014; 15: 167–78

6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: undergruppeklassifisering og terapeutiske strategier. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36

7. Suh J, Et al: Kliniske egenskaper hos refraktære myasthenia gravis-pasienter. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60

8. Alabdali M, Et al: Intravenøs immunoglobulin som behandling for myasthenia gravis: Nåværende bevis og utfall. Expert Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65

9. Gajdos P, Et al: Intravenøs immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277

10. Hellmann MA, et al: Vedlikehold IVIG terapi i myasthenia gravis påvirker ikke sykdomsaktivitet. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42

11. Mantegazza R, Antozzi C: når myasthenia gravis anses refraktær: Kliniske skilt og behandlingsstrategier. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134

12. Guptill JT, Et al: Kostnadsanalyse av myasthenia gravis fra EN stor amerikansk forsikringsdatabase. Muskel Nerve, 2011; 44: 907-11

13. Heatwole C, et al: Plasma utveksling versus intravenøs immunoglobulin for myasthenia gravis krise: En akutt sykehus kostnad sammenligning studie. J Clin Neuromuskul Dis, 2011; 13: 85-94

14. Guo Y, et al: Bivirkninger av immunoglobulinbehandling. Front Immunol, 2018; 9: 1299

15. Howard JFJ: Myasthenia gravis: rollen som komplement ved det nevromuskulære krysset. Ann NY Acad Sci, 2018; 1412: 113-28

16. Davis J: Eculizumab. Am J Helse Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15

17. Rother RP, et al: Oppdagelse og utvikling av komplementinhibitoren eculizumab for behandling av paroksysmal nattlig hemoglobinuri. Nat Bioteknologi, 2007; 25: 1256–64

18. Zinman L, ET al: IV immunoglobulin hos pasienter med myasthenia gravis: en randomisert kontrollert studie. Nevrologi, 2007; 68: 837-41

19. Burns TM, ET al: MG Kompositt: et gyldig og pålitelig resultatmål for myasthenia gravis. Nevrologi, 2010; 74: 1434-40