Av Charlotte Bath
februar 25, 2019
NOEN PASIENTER med avansert hode-og halskreft kan oppnå varige responser med immunterapi, og nylige studieresultater tyder på at førstelinjeimmunterapi kan øke overlevelsen blant pasienter med tilbakevendende eller metastatisk sykdom. Imidlertid er det fortsatt bekymringer om å velge pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte av denne behandlingen og håndtere behandlingsrelatert toksisitet. Fremskritt og bekymringer om bruk av immunterapi for hode og nakke kreft ble utforsket på 2018 Tverrfaglig Hode Og Nakke Symposium, sponset Av Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center og Feinberg School Of Medicine, Northwestern University, Chicago.1-3
Tanguy Seiwert, MD
«Vi har nå noen pasienter med metastatisk hode og nakke kreft som er 4 år ut fra immunterapi, som tidligere var uhørt,» uttalte Tanguy Seiwert, MD, Assisterende Professor I Medisin, Seksjon For Hematologi og Onkologi, University Of Chicago Medicine. Til slutt vil immunterapi » forandre alt vi gjør, sannsynligvis for mange krefttyper og definitivt for hode og nakke kreft.»
Varighet Av Svar
JEFFREY A. SOSMAN, MD, Professor I Medisin, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center Of Northwestern University, gjennomgikk milepæler i utviklingen av immunkontrollhemmere for flere typer kreft. Ved testing av anticytotoksiske t–lymfocytt-assosiert protein 4 (anti–CTLA-4) midler, bemerket han: «nøkkelfunnet var ikke hvor mange pasienter reagerte, fordi i den første studien var det omtrent 10% til 15%.»Det var» potensielt livslang » fordel blant de som reagerte.
Jeffrey A. SOSMAN, MD
På samme måte, med det antiprogrammerte celledødsproteinet 1 (anti–pd– 1)-agenten nivolumab, «er det virkelige hovedfunnet ikke responsfrekvensen,» Sa Dr. Sosman. «Det er varigheten av svarene.»Disse svarene er pågående, og de opprettholdes hos mange pasienter uten fortsatt behandling. «Hvor lenge pasienter skal være på terapi er fortsatt ukjent,» la han til.
Immunterapi virker ikke for alle, innrømmet Dr. Seiwert, men når det virker, «vil pasienten aldri glemme. Disse behandlingene er ikke–kryssresistente med andre modaliteter, inkludert kjemoterapi eller strålebehandling, og de har holdbarhet, som er forskjellig fra alt annet vi har.»
Flytt Til Første Linjeinnstilling?
«INNTIL NYLIG var situasjonen ganske trist for pasienter med metastatisk hode-og nakkekreft,» sa Dr. Seiwert. «Vi kurerer mange pasienter på forhånd, men vi gjør det ikke veldig bra når sykdommen er metastatisk.»Svarprosenten ved hjelp av cetuximab» er bare ca 10%, » rapporterte han. «Progresjonsfri overlevelse var omtrent 2 måneder med cetuximab. Total overlevelse var ca 6 måneder. En effektiv behandling var et stort udekket behov.»
» Vi har nå noen pasienter med metastatisk hode og nakke kreft som er 4 år ut fra immunterapi, som tidligere var uhørt.»
Tweet dette sitatet
to kontrollpunktshemmere, nivolumab og pembrolizumab, er godkjent for pasienter med tilbakevendende, inoperabel eller metastatisk plateepitelkarsinom i hode og nakke og sykdomsprogresjon på eller etter platinaholdig kjemoterapi. Dr. Seiwert bemerket imidlertid at pembrolizumab i nær fremtid kunne » bevege seg fremover til første linje.»
resultatene FRA KEYNOTE-048-studien, rapportert På European Society for Medical Oncology (ESMO) 2018 Congress,4 viste at total overlevelse for pasienter med avansert hode-og nakkekreft ble signifikant forbedret med førstelinje pembrolizumab alene sammenlignet med STANDARD EKSTREMREGIME av platina, fluorouracil og cetuximab. Blant pasienter med høy ekspresjon av programmert celledød ligand 1 (PD-L1)var total overlevelse 14,9 måneder vs 10.7 måneder FOR EKSTREME diett – en 39% forbedring. For pasienter med lavt PD – 1-uttrykk var total overlevelse 12,3 måneder mot 10,3 måneder for EKSTREMREGIMET-en forbedring på 22%.
«Å Flytte disse behandlingene fremover tidligere er fornuftig,» Sa Dr. Seiwert. «Hvis du flytter immunterapimidler frem til svært immunkompetente pasienter, fungerer de faktisk bedre, selv om de sannsynligvis vil være forbundet med litt mer immuntoksisitet.»
Dr. Seiwert sa han forventet første linje pembrolizumab å bli godkjent i nær fremtid. «Disse dataene endrer praksis. Standarden på omsorg er bokstavelig talt i endring under våre føtter, og jeg tror det vil fortsette å endre seg i løpet av de neste årene. Mitt håp er at det i fremtiden ikke vil være en one-size-fits-all behandling. Vi vil faktisk tilpasse immunterapi.»
Rom for Forbedring
I KEYNOTE-048 var objektive responsrater faktisk lavere for pasienter som fikk pembrolizumab alene. Som Dr. Seiwert forklarte, » disse behandlingene er svært forskjellige fra kjemoterapi eller målrettet terapi. Pasienter lever lenger, selv om de bare har beskjedne responsrater. Det er det vi virkelig ønsker å gjøre: gi pasienten mer tid og også god livskvalitet.»
Ifølge Dr. Seiwert er det fortsatt mye rom for forbedring. «Vi må fortsatt hjelpe 60% til 80% av pasientene . Men i hvert fall for noen pasienter har vi et bevis på prinsippet om at vi kan endre løpet av metastatisk sykdom.»
Kombinere Immunoterapier
DR. SOSMAN forklarte begrunnelsen bak kombinere anti-PD-1 og ANTI-CTLA-4 antistoffer. Den er basert på » ideen i begge ender Av t-celle immunitet syklus, kan du blokkere antigen-presentere aktivering samt effektor fase i svulsten.»Selv om kombinasjonen av nivolumab og anti-CTLA-4-agenten ipilimumab forbedret overlevelse, er ulempen av kombinasjonen absolutt økt toksisitet,» bemerket han.
» Vi må finne ut den mest effektive måten å gjøre forsøk med kombinasjonsbehandlinger, samt hvilke forsøk som er de viktigste å gjøre,» Sa Dr. Sosman.
» jeg tror disse agentene kan spille en rolle også i locoregional avansert hode og nakke kreft, » dr. Seiwert kommenterte. Det er et stort antall forsøk, i hovedsak ved hjelp av sjekkpunkthemmere som tilleggsbehandling til andre modaliteter, for eksempel kjemoradieringsterapi. «Spørsmålet er om dette vil endre kurraten» i stedet for bare å forbedre overlevelsen med et par måneder.
» Det er også en mulighet til å gi immunterapi før kirurgi, som neoadjuvant behandling, » sa Dr. Seiwert. «Vi har litt erfaring med det nå i ca 10 pasienter. Vi ser dramatisk krymping, men dette er fortsatt eksperimentelt.»
Forutsi Respons
» Det ER nå et trykk mot biomarkør testing, » Sa Dr. Seiwert. «PD-L1 er en beskjeden nyttig markør,» la han til, og » kan uttrykkes på tumorceller eller immunceller.»
i tidlige studier av anti-PD-1-agenter, » så det ut som om du ikke uttrykker PD-L1, svarer Du ikke,» Sa Dr. Sosman. «Dette har imidlertid ikke holdt opp, nesten i noen sykdom . Det er et forhold, men det er ikke svart og hvitt. Pasienter SOM ER PD-L1-negative, men du definerer det, kan fortsatt reagere på immunterapi.»
» Pasienter SOM ER PD-L1-negative, mendu definerer det, kan fortsatt reagere på immunterapi.»
— Jeffrey A. Sosman, MDTweet dette sitatet
Mutasjonsbyrde er nå «mest på vogue»som biomarkør, Sa Dr. Sosman. «Disse mutasjonene er ikke nødvendigvis relatert til å drive kreft,» forklarte han. «Svulstene med høyest mutasjonsrate er de med høyest respons. Det er ikke over hele linja, og vi vet at pasienter med høy mutasjonsrate ikke kan reagere og omvendt, men det er helt klart en faktor.»Kreft med høy mutasjon priser inkluderer hode og nakke kreft, bemerket han, og «sikkert røyking er en stor faktor.»
både humant papillomavirus (HPV)-negative og HPV-positive hode-og nakkesvulster «er preget av å ha mange genetiske endringer,» sa Dr. Seiwert. «Jo flere endringer du har, desto flere muligheter har du for immunsystemet til å gjenkjenne kreften. Men svulster er smarte: de finner iboende måter rundt immunforsvaret.»
«det har blitt klart at noen svulster er immunologisk «kalde» og ikke er betent. Disse svulstene kommer ikke til å reagere, og de svulstene med aktiv betennelse reagerer. De kan være lydhør overfor anti-PD-1, » Sa Dr. Sosman. «For de kalde svulstene må du gjøre enda mer. Ideen om å bringe Inn T-celler kan nærmer seg på mange måter, » sa han, blant annet med reseptoragonister, aktiverende antistoffer, genererer de nødvendige T-cellene. Kimær antigenreseptor T-celleterapi kan også brukes til å øke evnen til pasientens t-celler til å gjenkjenne og angripe kreft.
Immun Sjekkpunkt Toksisitet
selv om det ikke er kjent hva regimer vil bli kombinert med anti-PD-1 agenter i fremtiden, «vi vet at nesten alt du kombinerer dem med er fortsatt kommer til å ha problemet med immun sjekkpunkt toksisitet,» dr. sosman forklart.
Autoimmunitet kan påvirke ethvert organsystem, men hud, gastrointestinale (GI), lever og endokrine organer er mest vanlige. Flere organsystemer kan påvirkes, enten samtidig eller serielt, anmeldt Dr. Sosman. «Toksisitet oppstår for det meste i løpet av de første 6 månedene, men selv etter 1 eller 2 år ser du fortsatt noen toksisiteter. Det er pasienter ut 2 år som utvikler alvorlig toksisitet og dør som et resultat. Utbruddet er ikke nødvendigvis forutsigbart.»
» jeg forteller alltid pasienter at dette er en naturlig behandling. Det gjør kroppens eget immunsystem sterkere. Og de elsker denne ideen, » Sa Dr. Seiwert. «Samtidig forklarer det også bivirkningene. I prinsippet kan immunterapi generere autoimmune lidelser. De fleste av dem er milde, for eksempel hudsykdommer. Noen ganger, men ca 1% til 3% av tiden, kan du ha en alvorlig bivirkning, for eksempel pneumonitt, som er potensielt livstruende. Men hvis det blir anerkjent tidlig, kan du behandle det.»
» de aller fleste toksisiteter er helt reversible, » Sa Dr Sosman. Et unntak er endokrin toksisitet. «Pasienter kan utvikle hypothyroidisme og sannsynligvis vil være på levothyroksin for hele livet. Det større problemet er binyreinsuffisiens, » bemerket han. «Disse pasientene, etter min erfaring, er livslang steroidavhengige .»
Toksisitet / Effektforhold
det ER sannsynlig et forhold mellom toksisitet og effekt, selv om det ikke er klart, og sannsynligvis er Det også en rekke andre faktorer, kommenterte Dr. Sosman. «Jeg forteller pasienter hele tiden, hvis toksisiteten er så alvorlig at du stopper behandlingen, betyr det ikke nødvendigvis at behandlingen mislyktes. Faktisk kan det være motsatt.»
dermed er bivirkninger fra immunterapi en viktig indikator, sa Dr. Seiwert. «Hvis du ikke ser noen bivirkninger, er det ingen hovedeffekt. Nøkkelen er å håndtere dem på riktig måte.»Han forteller sine pasienter ikke å være redd for å nevne at de opplever en alvorlig bivirkning. Han forteller dem: «hvis du har en alvorlig bivirkning, er det viktig å vite tidlig, fordi du kan holde på behandling hvis du behandler det tidlig.»
Overlappende Og Synergistiske Toksiske Effekter
«TOKSISITETENE er generelt helt overlappende,» Sa Dr. Sosman. «Den ene giftigheten jeg ikke tror vi noen gang har sett med anti-CTLA-4, men vi ser MED PD-1, er diabetisk ketoacidose.»Denne bivirkningen har oppstått blant pasienter som ikke hadde diabetes og kom TIL ER med en glukose på 700 mg / dL og en pH mindre enn 7. Selv om det kan behandles, er det ikke reversibelt, så Det er noe du må være klar over, » sa Dr. Sosman.
» alvorlighetsgraden er avhengig av behandlingen, og absolutt har et ANTI–CTLA-4–middel mer toksisitet enn alle anti-PD-1-midler,» bemerket han. I tillegg, » med anti-CTLA-4-midler, er toksisiteten doseavhengig. Det er ikke sant med anti-PD – 1-agenter, » Sa Dr. Sosman.
Å Motta to forskjellige midler sekvensielt kan unngå toksisitet. «Men rechallenging med samme agent kan føre til toksisitet oftere, men ikke 100% av tiden,» sa Dr. Sosman. «En høyverdig bivirkning med en klasse av midler utelukker ikke sikker administrasjon av den andre klassen.»
selv om antall kombinasjonsbehandlinger vokser, er toksisiteter den store barrieren for mer effektiv kombinasjonsimmunterapi, og skaper en slags «synergistisk toksisitet», Sa Dr. Sosman. Omtrent » 60% av kombinasjonene er assosiert med grad 3 og 4 toksisiteter.»Sjeldne toksisiteter som myosit eller nevrotoksisitet, som kan være livstruende, er av alvorlig bekymring, delte Dr. Sosman. Men slike dødsfall er sjeldne, bemerket han, forekommer » i mindre enn 1% av pasientene.»
Endelig bemerket Dr. Sosman betydningen av tverrfaglig omsorg. «Du må ha en gruppe internister som du er kjent med, for EKSEMPEL I GI, lungemedisin, endokrinologi og nevro-onkologi, for å hjelpe deg med å håndtere disse toksisitetene.»■
OPPLYSNING: Dr. Seiwert har mottatt honoraria fra AstraZeneca, Merck og Bristol-Myers Squibb; astrazeneca, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, Nanobiotix, Celgene, Innate Pharma, Merck, Bristol-Myers Squibb og Aduro Biotech har mottatt institusjonell forskningsfinansiering fra Merck, Bristol-Myers Squibb og Jounce Therapeutics, og har mottatt reise/opphold/utgifter fra Merck, Bristol-Myers Squibb, Innate Pharma, Nanobiotix, Bayer, Roche Molecular Diagnostics, AstraZeneca og Celgene. Dr. Sosman har mottatt honoraria fra Og er konsulent For Genentech OG MSD.
1. Seiwert T: Immunterapi ved tilbakevendende / metastatisk hode-og halskreft. 2018 Lurie Cancer Center Tverrfaglig Hode & Neck Symposium. Presentert 11.November 2018.
2. Sosman J: Fremskritt i immunterapi for kreft. 2018 Lurie Cancer Center Tverrfaglig Hode Og Nakke Symposium. Presentert 11.November 2018.
3. Sosman J: Behandling av bivirkninger med immunterapi. 2018 Lurie Cancer Center Tverrfaglig Hode Og Nakke Symposium. Presentert 11.November 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al: KEYNOTE-048: Fase III studie av førstelinje pembrolizumab ved residiverende / metastatisk plateepitelkarsinom i hode og hals. 2018 ESMO Kongressen. LBA8_PR. Presentert 22.Oktober 2018.
