La ricerca nel laboratorio Polyak è dedicata all’analisi molecolare del cancro al seno umano.
Il nostro obiettivo è identificare le differenze tra tessuto mammario normale e canceroso, determinarne le conseguenze e utilizzare queste informazioni per migliorare la gestione clinica dei pazienti affetti da cancro al seno. Le tre aree principali dei nostri interessi sono: (1) come prevedere con precisione il rischio di cancro al seno e prevenire l’inizio o la progressione del cancro al seno da in situ a malattia invasiva, (2) comprendere meglio i driver dell’evoluzione del tumore con particolare attenzione alla progressione metastatica e alla resistenza terapeutica e (3) nuovi obiettivi terapeutici nel cancro al seno con particolare attenzione ai tumori “cattivi” come il Tutti i nostri studi iniziano con l’analisi di campioni di pazienti affetti da cancro al seno (o donne sane normali per gli studi sul rischio), formulano ipotesi basate sulle nostre osservazioni, utilizzano modelli sperimentali per testarli e quindi traducono i nostri risultati in cure cliniche.
Punti salienti del nostro studio sul rischio e la prevenzione del cancro al seno: il più alto impatto sulla morbilità e sulla mortalità associate al cancro al seno sarà raggiunto con due strumenti. Il primo strumento è un test che predice accuratamente il rischio di un individuo di sviluppare il cancro al seno. Questo ci permetterà di identificare chi ha bisogno di un’azione preventiva e chi no. In secondo luogo, è quello di scoprire il miglior agente per la prevenzione che sarà universalmente efficace. Sappiamo che ereditare i geni mutati BRCA1 e BRCA2 conferisce un alto rischio di cancro al seno e la strategia di prevenzione più efficace attualmente disponibile è l’ooforectomia profilattica e la mastectomia. Altri determinanti significativi del rischio di cancro al seno sono la storia riproduttiva e la densità mammografica. I dati epidemiologici suggeriscono che la gravidanza induce effetti di lunga durata nella mammella normale, tranne nei portatori di mutazione BRCA1 e BRCA2, dove la gravidanza non diminuisce il rischio di cancro al seno.
Quali cellule devono essere eliminate nel seno per ridurre il rischio? Un certo numero di studi hanno dimostrato che le cellule progenitrici epiteliali del seno sono probabilmente la “cellula di origine” del cancro al seno. È ovvio quindi che eliminarli abolirà lo sviluppo del tumore. In un recente lavoro abbiamo analizzato e caratterizzato più tipi di cellule da tessuti mammari normali di donne nullipare e parose, tra cui portatori di mutazione BRCA1 e BRCA2. Abbiamo rilevato le differenze più significative nei progenitori epiteliali del seno e abbiamo scoperto che la frequenza di queste cellule è più alta nelle donne con maggiore rischio di cancro al seno. Abbiamo anche identificato vie di segnalazione chiave importanti per la loro proliferazione e dimostrato che modulando l’attività di queste vie possiamo diminuire la frequenza delle cellule progenitrici, riducendo così potenzialmente il rischio di cancro al seno. Proponiamo che i marcatori progenitori identificati possano essere utilizzati per la previsione del rischio di cancro al seno e che l’esaurimento di questi progenitori diminuirà il rischio di cancro al seno. Stiamo perseguendo questi studi in grandi coorti in donne e in modelli di roditori di cancro al seno (prevenzione) con piani immediati per tradurre i nostri risultati in donne ad alto rischio poiché i farmaci usati per esaurire questi progenitori sono già in studi clinici per il trattamento del cancro.
Punti salienti dei nostri studi sull’eterogeneità del cancro: con rare eccezioni si pensa che i tumori provengano da una singola cellula. Tuttavia, al momento della diagnosi, la maggior parte dei tumori umani mostra una sorprendente eterogeneità in molte caratteristiche strutturali e fisiologiche, come la dimensione delle cellule, la forma, la propensione metastatica e la sensibilità alla terapia. Questa diversità all’interno dei tumori (intratumor) complica lo studio ed il trattamento di cancro perché i piccoli campioni del tumore non possono essere rappresentativi dell’intero tumore e perché un trattamento che mira ad una popolazione delle cellule del tumore, non può colpire un altro, piombo ad una risposta clinica difficile. Sul lato positivo, la diversità intratumorale è un tipo di” specchio ” per un particolare cancro da cui possiamo sia imparare il suo passato che predire il suo futuro.
Fino a poco tempo fa, la ricerca sul cancro tradizionale si è concentrata sull’identificazione e il targeting terapeutico delle alterazioni genetiche “cancerogene”. Tuttavia, il recente sequenziamento su larga scala dei genomi del cancro al seno è stato deludente e ha identificato relativamente poche mutazioni ricorrenti che potrebbero essere esplorate per la terapia. Inoltre, la maggior parte delle mutazioni sono state rilevate solo in un sottoinsieme di tumori e a bassa frequenza, rendendo difficile determinare la loro rilevanza nella tumorigenesi. Il risultato di questi studi di sequenziamento ha rafforzato il già elevato interesse per l’eterogeneità intratumorale. L’eterogeneità intratumorale per i tratti ereditari è una sfida fondamentale nel cancro al seno, nella progressione della malattia di base e nella resistenza al trattamento. Tuttavia, la nostra comprensione dei suoi meccanismi e, di conseguenza, la nostra capacità di controllarlo rimane limitata. Ciò è in gran parte dovuto al cancro-gene e cellule tumorali-focus della ricerca sul cancro mainstream e la dipendenza da modelli sperimentali che riproducono male questo aspetto chiave della malattia umana.
Abbiamo sviluppato un modello di eterogeneità intratumorale clonale (cioè gruppo di cellule con ascendenza comune) nel cancro al seno e utilizzato questo per valutare la rilevanza funzionale delle interazioni clonali nella progressione metastatica. Abbiamo scoperto che i tumori policlonali erano comunemente metastatici, anche se nessuno dei singoli cloni presenti in essi mostrava questo comportamento nei tumori monoclonali. Sono stati inoltre analizzati campioni di tumore mammario prima e dopo la chemioterapia preoperatoria, o in diversi stadi di progressione della malattia (es. lesioni primarie e metastatiche) per il grado di eterogeneità genetica intratumorale e fenotipica a livello unicellulare. Abbiamo scoperto che i tumori con la più bassa diversità genetica di pretrattamento rispondevano al meglio al trattamento e che le lesioni metastatiche a distanza avevano una maggiore diversità genetica rispetto ai tumori primari e alle metastasi linfonodali. Infine, abbiamo sviluppato modelli matematici basati su questi dati sperimentali che possono dedurre l’evoluzione dei tumori durante il trattamento. Sulla base di questi dati preliminari, ipotizziamo che l’eterogeneità intratumorale di per sé sia un driver di diffusione metastatica e resistenza terapeutica. Pertanto, le misure di eterogeneità intratumorale possono essere utilizzate per prevedere il rischio di metastasi e per personalizzare la terapia in base a questo. Allo stesso tempo, la comprensione di come l’eterogeneità all’interno dei tumori promuova la progressione della malattia può rivelare nuovi obiettivi terapeutici e ci permetterebbe di progettare strategie di trattamento più efficaci e individualizzate.
Feature stories
Una singola cellula fa nuova luce su come si sviluppano i tumori
Nuova arma contro il cancro al seno
Prevedere il rischio di cancro al seno individuale può essere possibile
