Polyak研究室での研究は、ヒト乳癌の分子解析に専念しています。
私たちの目標は、正常な乳房組織と癌性乳房組織の違いを特定し、その結果を決定し、この情報を使用して乳がん患者の臨床管理を改善することで 私たちの関心の三つの主要な分野は次のとおりです: (1)乳がんリスクを正確に予測し、in situから浸潤性疾患への乳がんの開始または進行を防ぐ方法、(2)転移性進行および治療抵抗性に特に重点を置いた腫瘍進化のドライバーをよりよく理解する方法、(3)トリプル陰性乳がんおよび炎症性乳がんなどの”悪い”がんに特に焦点を当てた乳がんの新規治療標的。 私たちの研究のすべては、乳がん患者（またはリスク研究のための正常な健康な女性）からのサンプルの分析から始まり、私たちの観察に基づいて仮説
私たちの乳がんリスクと予防研究からのハイライト：乳がんに関連する罹患率と死亡率への最大の影響は、二つのツールで達成されます。 最初のツールは、乳がんを発症する個人のリスクを正確に予測するテストです。 これにより、誰が予防措置を必要とし、誰が予防措置を必要としないのかを特定することができます。 第二に、普遍的に効果的であろう予防のための最良の薬剤を発見することです。 私たちは、変異BRCA1とBRCA2遺伝子を継承することは、乳癌のリスクが高い付与し、現在利用可能な最も効果的な予防戦略は、予防的卵巣摘出術と乳房切除術であることを知っています。 乳癌の危険の他の重要な決定要因は生殖歴史およびmammographic密度です。 疫学データは妊娠が乳癌の危険を減らさないBRCA1およびBRCA2突然変異のキャリアを除いて正常な胸の長続きがする効果を、誘発することを提案します。
リスクを軽減するために乳房内でどのような細胞を排除する必要がありますか？ 多くの研究では、乳房上皮前駆細胞が乳がんの「起源細胞」である可能性が高いことが示されています。 それは、それらを排除することが腫瘍の発生を廃止することを理由に立っています。 最近の研究では、BRCA1およびBRCA2変異キャリアを含む未経産およびparous女性の正常な乳房組織からの複数の細胞型を分析し、特徴づけた。 我々は、乳房上皮前駆細胞の最も有意な差を検出し、これらの細胞の頻度は、乳癌のリスクが高い女性で高いことがわかった。 我々はまた、それらの増殖のために重要なキーシグナル伝達経路を同定し、これらの経路の活性を調節することによって、我々は、このように、潜在的に乳癌のリスクを低減し、前駆細胞の頻度を減少させることができることを示しました。 我々は、同定された前駆マーカーは、乳癌リスク予測のために使用することができ、これらの前駆細胞を枯渇させることは、乳癌のリスクを減少させることを 私たちは、これらの前駆細胞を枯渇させるために使用される薬物がすでに癌治療のための臨床試験にあるため、私たちの発見をハイリスクの女性に翻訳するための即時の計画で、女性の大規模なコホートおよび乳がんのげっ歯類モデル（予防）でこれらの研究を追求しています。
私たちの癌の異質性研究からのハイライト：まれな例外を除いて、腫瘍は単一の細胞に由来すると考えられています。 しかし、診断時には、ヒト腫瘍の大部分は、細胞の大きさ、形状、転移性性、および治療に対する感受性など、多くの構造的および生理学的特徴において驚く 腫瘍内のこの多様性（腫瘍内）は、小さな腫瘍サンプルが腫瘍全体を代表するものではなく、ある腫瘍細胞集団を標的とする治療が別の腫瘍細胞集団に 肯定的な側面では、腫瘍内の多様性は、過去を学び、将来を予測することができる特定の癌の「探しているガラス」の一種です。
最近まで、主流のがん研究は、”がんを駆動する”遺伝子変異の同定と治療ターゲティングに焦点を当ててきました。 しかし、乳癌ゲノムの最近の大規模な配列決定は失望しており、治療のために探索することができる比較的少数の再発変異を同定した。 さらに、突然変異の大部分は腫瘍のサブセットでのみ低頻度で検出され、腫瘍形成におけるそれらの関連性を決定することが困難であった。 これらの配列決定研究の結果は、腫瘍内の異質性に対する既に高い関心を強化した。 遺伝性形質のための腫瘍内異質性は、乳癌、基礎疾患の進行および治療抵抗性における基本的な課題である。 しかし、そのメカニズムの理解、そして結果として、それを制御する私たちの能力は限られたままです。 これは主に、主流の癌研究の癌遺伝子と癌細胞の焦点と、ヒト疾患のこの重要な側面をあまり再現しない実験モデルへの依存によるものです。
我々は、乳癌における腫瘍内クローン（すなわち、共通の祖先を持つ細胞群）の異質性のモデルを開発し、転移性進行におけるクローン相互作用の機能的関連性を評価するためにこれを利用した。 我々は、ポリクローナル腫瘍は、それらに存在する個々のクローンのいずれもモノクローナル腫瘍でこの行動を示さなかったにもかかわらず、一般的に転移 また、手術前化学療法の前後、または疾患進行の異なる段階（すなわち、原発性および転移性病変）で、単一細胞レベルでの腫瘍内遺伝的および表現型の異 我々は、最も低い前処理の遺伝的多様性を有する腫瘍が治療に最もよく反応し、遠隔転移病変が原発腫瘍およびリンパ節metastasesに比べて高い遺伝的多様性を 最後に、これらの実験データに基づいて、治療中の腫瘍の進化を推測することができる数学的モデルを開発しました。 これらの予備的データに基づいて、我々は、腫瘍内の異質性自体が転移性の広がりと治療抵抗性のドライバーであることを仮定します。 したがって、腫瘍内の異質性の尺度は、転移のリスクを予測し、これに基づいて治療をパーソナライズするために使用することができる。 同時に、腫瘍内の異質性が疾患の進行をどのように促進するかの理解は、新しい治療標的を明らかにし、より効果的で個別化された治療戦略を設計
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