JUPITER-Studien

Statinbehandling er effektiv for å redusere kardiovaskulære hendelsesrater blant de med tidligere hjerteinfarkt, hjerneslag, diabetes eller åpen hyperlipidemi, og nåværende retningslinjer anbefaler sterkt lipidsenkende terapi blant disse pasientgruppene som et supplement til aggressive livsstilsintervensjoner. Derimot, av nesten 1.7 millioner hjerteinfarkt og slag som oppstår årlig i Usa, forekommer mer enn halvparten blant tilsynelatende friske menn og kvinner med gjennomsnittlig eller lavt nivå av kolesterol. Dermed er det behov for nye screenings-og behandlingsstrategier for kardiovaskulær forebygging som kan oppdage høy vaskulær risiko i fravær av hyperlipidemi, som er billig og enkel å implementere i primærhelsetjenesten, og som kan gi sammenlignbar eller overlegen effektivitet sammenlignet med dagens aksepterte tilnærminger.

Begrunnelse For Bruk Av Statin I Forebygging: En Intervensjonsstudie Som Evaluerer Rosuvastatin (JUPITER): Rasjonale Og Forhåndsspesifiserte Analyser

I et samarbeid som involverte 1315 leger i 26 land, FORSØKTE JUPITER-undersøkerne1 å avgjøre om statinbehandling kan være effektiv for å forhindre første kardiovaskulære hendelser blant menn og kvinner i fare for vaskulær sykdom på grunn av forhøyede nivåer av den inflammatoriske biomarkøren høysensitiv C-reaktivt protein (hsCRP), men som ikke er kandidater for statinbehandling under aksepterte retningslinjer på grunn av LDLC-nivåer under 130 mg/dl, dagens behandlingsmål For Primær forebygging.

JUPITER var en formell hypoteseteststudie basert på tidligere observasjoner som (1) betennelse spiller en avgjørende rolle i atherogenese2; (2) at den inflammatoriske biomarkøren hscrp uavhengig forutsier vaskulære hendelser og forbedrer global klassifisering av risiko uavhengig AV LDLC–nivå3–6; (3) at statinbehandling reduserer hsCRP på en måte som i stor grad er uavhengig av LDLC-reduksjon7,8; (4) at i akutt koronarsyndrom så vel som stabile pasienter, er størrelsen på fordelene forbundet med statiner delvis knyttet til oppnådde nivåer. av hscrp9-11; og (5) at I en tidligere hypotesegenererende analyse AV AFCAPS/TexCAPS – studien ble det ikke observert noen klinisk fordel av statinbehandling blant DE MED LDLC <150 mg/dL som hadde hsCRP <2 mg/L, men en betydelig klinisk fordel ble observert blant DE MED LDL <150 mg/Dl som hadde HSCRP >2 mg/L. 12. ville statinbehandling redusere hendelsesrater blant de med forhøyet hscrp, MEN LAVE nivåer Av Kolesterol, en gruppe med høy risiko som for tiden er utenfor alle behandlingsretningslinjer?

FOR å løse dette folkehelseproblemet tildelte JUPITER-etterforskerne tilfeldig 11 001 menn og 6801 kvinner som hadde hsCRP-nivåer >2 mg/L (median, 4,2 mg/L) og LDL-kolesterolnivåer <130 mg/dl (median, 108 mg/dL) til enten rosuvastatin 20 mg eller placebo.1 alle deltakerne ble fulgt prospektivt for det primære forsøksendepunktet for første gang hjerteinfarkt, hjerneslag, sykehusinnleggelse for ustabil angina, arteriell revaskularisering eller kardiovaskulær død. Alle analyser ble utført på intention-to-treat basis. Ytterligere forhåndsspesifiserte analyser inkluderte evalueringer av total dødelighet; antallet som trengs for å behandle (NNT) for å forhindre 1 vaskulær hendelse; om noen observert effekt skyldtes LDL-reduksjon, CRP-reduksjon eller en kombinasjon av både lipidsenkende og antiinflammatoriske effekter; og om statinbehandling i tillegg kan være effektiv for å redusere forekomsten av dyp venetrombose og lungeemboli.

HVA Var JUPITERS Primære Resultater?

JUPITER-studien ble stoppet tidlig på anbefaling Fra Dets Uavhengige Data-Og Sikkerhetsovervåkingskommisjon etter en median oppfølging på 1,9 år (maksimal oppfølging 5 år) på grunn av en 44% reduksjon i forsøkets primære endepunkt for alle vaskulære hendelser (P<0,00001), en 54% reduksjon i myokardinfarkt (P=0,0002), en 48% reduksjon i slag (P=0,002), en 46% reduksjon i behov for arteriell revaskularisering (p<0,001) og 20% reduksjon i dødelighet Av alle Årsaker (p=0,02; figur 1).

alle forhåndsspesifiserte undergrupper innen JUPITER hadde signifikant nytte av rosuvastatin, inkludert de som tidligere ble ansett for å ha «lav risiko» som kvinner, de med kroppsmasseindekser mindre enn 25 kg/m2, de uten metabolsk syndrom, ikke-røykere, ikke-hypertensiva og De med Framingham Risk Score mindre enn 10%. Signifikante effekter i samsvar med det totale studieresultatet ble også observert i undergruppen av 6375 deltakere med forhøyede hscrp-nivåer, men ingen andre dikotom ATP-III risikofaktorer (Figur 2). Av spesiell patofysiologisk interesse ble verken den absolutte hendelsesraten eller den relative risikoreduksjonen i JUPITER endret ved baseline kroppsmasseindeks eller ved tilstedeværelse av metabolsk syndrom. Disse observasjonene tyder sterkt på at forhøyede hsCRP-nivåer, i stedet for andre faktorer, er ansvarlige for de høye bakgrunnshendelsesratene som ble observert i studien, til tross for svært lave LDL-kolesterolnivåer.

JUPITER er også den første statinforebyggende studien som viser klare fordeler for kvinner (hazard ratio, 0,54; 95% konfidensintervall, 0,37 til 0,80), for svarte og Spanske pasienter (HR, 0,63; 95% KI, 0,41 til 0,98), og for eldre (for de over 70 år, HR, 0,61; 95% KI, 0,46 til 0,82). JUPITER-dataene slutter også kontroverser om effekten av statinbehandling på all-cause dødelighet. Videre antyder observasjonen om at arterielle revaskulariseringsprosedyrer ble redusert med nesten halvparten at screenings-og behandlingsstrategien prospektivt testet I JUPITER sannsynligvis vil være til nytte for både betalere og pasienter.

med hensyn til det forhåndsdefinerte ikke-arterielle endepunktet for dyp venetrombose eller lungeemboli, reduserte rosuvastatin risikoen for denne venøse komplikasjonen 43% (HR, 0,57; 95% KI, 0,37 til 0,86) med lignende effekter på både provoserte og uprovoserte tromboemboliske hendelser.13 SELV OM JUPITER gir den første randomiserte studien bevis for å demonstrere statin effekt i å redusere venøs trombose, disse dataene er i samsvar med tidligere observasjonsstudier samt laboratoriebevis som tyder på nonlipid fordeler av statin terapi på koagulering funksjon.14 det var ingen hemorragisk risiko for rosuvastatin i JUPITER-studien; dermed kan evnen til å forhindre dyp venetrombose og lungeemboli i fravær av blødningsrisiko utgjøre en stor ny tilnærming til forebygging av denne vanlige livstruende lidelsen.

Gjorde Tidlig Stoppende Innvirkning På JUPITER Resultater?

Til tross for påstander fra noen observatører, er det ingen troverdige bevis for at tidlig stopp AV JUPITER-forsøket hadde noen effekt på resultatene. Faktisk, selv om median oppfølging var bare mindre enn 2 år, viser data påløpt for de pasientene fulgt I JUPITER i mellom 2 og 5 år faktisk en større relativ risikoreduksjon, ikke et mindre estimat.

DETTE bør ikke være overraskende DA JUPITERS Independent Data Monitoring Board (IDMB) fulgte strenge prinsipper i sin prespecification at tidlig stopp ville kreve bevis utover rimelig tvil, og alle medlemmer AV IDMB var svært erfarne i å overvåke kliniske studier finansiert av både offentlige og private enheter. IDMB vurderte JUPITERS forhåndsspesifiserte statistiske grense som bare en komponent som var nødvendig for tidlig nedleggelse, og selv om den formelle statistiske grensen var konservativ og bare evaluert etter et tilstrekkelig antall tilfeller påløpt, STEMTE IDMB likevel for å fortsette JUPITER i ytterligere 6 måneder. I løpet av den ekstra tidsperioden bekreftet de inkrementelle dataene på nytt både størrelsen og den statistiske signifikansen av den tilsynelatende fordelen. For de som er bekymret for AT JUPITER-resultatene på en eller annen måte var et resultat av tilfeldighetsspillet, kan det være av interesse at den nøyaktige sannsynlighetsverdien for forsøkets primære sluttpunkt etter at databasen ble stengt, var <0,00000001. DET er således tydelig AT JUPITER IDMB handlet på en hensiktsmessig konservativ måte for å sikre et fullt gyldig estimat av behandlingseffekt.15

Hva Var Nnt-Verdiene i JUPITER?

JUPITER var en primærforebyggende studie. Som forventet var derfor absolutte hendelsesrater i både rosuvastatin-og placebogruppene lave. Sammenlignet med andre primærforebyggende studier som vanligvis brukes til å støtte retningslinjer for terapi, var imidlertid den absolutte og relative risikoreduksjonen INNEN JUPITER ganske betydelig.

NNT for å forhindre en klinisk hendelse er en metrisk behandlingsfordel som omfatter både absolutte og relative risikoreduksjoner og brukes ofte til å sammenligne behandlingsstrategier. Ved vurdering AV nnt-verdier må det tas hensyn til å spesifisere populasjonen under studien, samt sluttpunkter og tidsrammer av interesse.16 INNENFOR JUPITER, som inkluderte friske menn over 50 år og kvinner over 60 år, er 2-, 3-, 4-og 5-årige nnt-verdier henholdsvis 95, 49, 31 og 25 for det primære forsøksendepunktet og 98, 59, 39 og 32 for det begrensede «harde» endepunktet for hjerteinfarkt, hjerneslag eller død (Pm, upubliserte data, 2009). Alle DISSE nnt-verdiene sammenligner gunstig med flere andre terapier som anses å være effektive i primær forebygging av kardiovaskulær sykdom. For eksempel varierer sammenlignbare 5-årige nnt-verdier for behandling av hyperlipidemiske menn som DE som er registrert I AFCAPS/TexCAPS og WOSCOPS mellom 44 og 63, noe som tyder på at strategien for screening for forhøyet hsCRP er minst like effektiv som strategien for screening for forhøyet LDLC.17

kanskje mer slående er en sammenligning med behandling av hypertensjon hvor sammenlignbare 5-årige nnt-verdier mellom 86 og 140 er rapportert som kostnadseffektive, eller bruk av profylaktisk aspirin hvor 5-årige nnt-verdier i primærforebygging overstiger 300 (Figur 3). Til tross for eksplisitt utelukkelse av PASIENTER med LDLC >130 mg/dL og inkludert et stort antall kvinner (som har lavere hendelsesrater enn menn), er de absolutte risikoreduksjonene observert i JUPITER og de samtidige nnt-verdiene, om noe, bedre enn statinbehandling ved primær forebygging av vaskulære hendelser blant hyperlipidemiske menn eller profylaktisk bruk av antihypertensive eller antitrombotiske behandlinger blant middelaldrende og eldre menn og kvinner.

Til slutt, når det gjelder netto klinisk fordel, når et sammensatt endepunkt for en første kardiovaskulær hendelse, venøs tromboembolisme eller død av en hvilken som helst årsak vurderes, var 5-års NNT I JUPITER 18.13

Hva Med Narkotikasikkerhet og Hendelse Diabetes? Var Rosuvastatin Effektiv Blant Forsøksdeltakere Med Nedsatt Fastende Glukose?

Rapporterte alvorlige bivirkninger innen JUPITER ble likt fordelt mellom rosuvastatin og placebo-tildelte deltakere (15,2 versus 15,5%, P = 0,6). Det var ingen signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppene med hensyn til muskelsvakhet, myopati og lever-eller nyrefunksjon. I samsvar med tidligere statinstudier ble det ikke observert noen økning i kreft blant de som ble allokert til rosuvastatin til tross for ET MEDIAN LDLC-NIVÅ under behandling på 55 mg/dL (og 25% av studien hadde LDLC-nivåer under BEHANDLING under 45 mg / dL). Selv om DEN totale eksponeringstiden I JUPITER er for kort til å utelukke langtidseffekter, er det betryggende at en nominelt signifikant reduksjon i kreftdødelighet ble observert blant de som ble allokert til rosuvastatin sammenlignet med placebo (35 versus 58, P = 0,02).

NÅR det gjelder utvikling av insulinresistens og diabetes, PRESENTERER JUPITER-dataene et blandet bilde. Samlet sett var det ingen økning i plasmaglukosenivåer eller glukosuri under oppfølging, men små økninger i Både HbA1c (5,9 versus 5,8, P=0,001) og lege rapporterte diabetes (270 versus 216, P=0.01) ble observert. Som med den observerte reduksjonen i kreftdødelighet, er det mulig at denne økningen i diabetes representerer sjansespillet. Små økninger i diabetes har imidlertid tidligere blitt observert i kliniske studier med pravastatin, simvastatin, cerivastatin og atorvastatin, noe som tyder på en klasseeffekt. Som vist i Figur 4, er den første hypotesen som genererer observasjon av en potensiell reduksjon i diabetesrisiko observert i WOSCOPS18-studien, ikke bekreftet i noen av 7 påfølgende hypotesetestforsøk.

Om noen liten negativ effekt av statinbehandling på diabetes har klinisk innvirkning, er usikkert fordi alle diabetespasienter anbefales å ta statinbehandling for å redusere vaskulær hendelsesrate. INNENFOR JUPITER forekom 80% av alle tilfeller av diabetes blant de som hadde nedsatt fastende glukose ved studiestart, en undergruppe som også opplevde en statistisk signifikant reduksjon i forsøkets primære endepunkt med en grad av effekt i samsvar med den totale forsøksfordelen. Derfor, fordi en stor bekymring blant pasienter med nedsatt fastende glukose (så vel som de med diabetes) er forebygging av hjerteinfarkt, hjerneslag og vaskulær død, det faktum at alle disse endepunktene ble gunstig redusert av rosuvastatin antyder at den totale nytte-risiko-forholdet var svært gunstig, selv for de som utviklet diabetes. Hvilken effekt, om noen, statinbehandling har på mikrovaskulær sykdom er usikkert.

Er hsCRP-Nivåene Stabile over Tid?

UTOVER å demonstrere substansielle absolutte og relative risikoreduksjoner, GIR JUPITER-dataene også bekreftende bevis for stabiliteten av hsCRP-nivåer over tid. Blant de som ble tildelt placebo, var intraklassekorrelasjonen for gjentatte hscrp-målinger 0,54, en verdi som var sammenlignbar MED LDLC (0,55) og blodtrykk (0,50) i de samme studiedeltakerne.19 Disse dataene bekrefter arbeid som indikerer at hsCRP-nivåer har stabilitet som LIGNER LDLC på en måned til måned, år til år og til og med tiår til tiår, som det er observert i flere tidligere studier.5,7 FOR å redusere feilklassifisering i klinisk praksis bør VERKEN LDLC eller hsCRP måles ved akutt stress, og begge anbefales å måles to ganger (helst med 2 ukers mellomrom).

et nylig tverrfaglig ekspertpanel innkalt Av National Academy Of Clinical Biochemistry ble belastet med å evaluere en stor serie nye biomarkører for primær forebygging av kardiovaskulær sykdom.20 som publisert i denne rapporten, «basert på en grundig gjennomgang av den publiserte litteraturen, oppfylte bare hsCRP alle kriteriene som kreves for aksept i primærforebygging.»Denne 2009-rapporten gjentar også at mens nivåer av hsCRP >3 mg/L bør gjentas optimalt hvis en behandlingsanbefaling blir gjort, er nivåer > 10 mg / L også relatert til kardiovaskulær risiko, og at det ikke er behov for omfattende bildebehandling eller andre tester for slike pasienter med mindre unormal historie og fysisk undersøkelse er tilstede.

Var JUPITER-Fordelen Knyttet TIL LDL-Reduksjon, CRP-Reduksjon, Eller Begge deler?

Gjeldende retningslinjer for statinbehandling understreker behovet for å oppnå spesifikke LDLC-mål for å maksimere fordelene. Men statiner redusere hsCRP i en STOR GRAD LDLC uavhengig måte, OG I OMSORG, 10 BEVISE DET-TIMI 22,9 A Til Z,11 OG REVERSAL21 studier, beste kliniske utfall i form av hendelsen reduksjon eller aterosklerotisk regresjon ble observert blant de som ikke bare redusert LDLC, men som også redusert hsCRP. Spesielt i disse studiene ble de laveste kliniske hendelsesratene konsekvent sett blant de som ikke bare oppnådde LDLC nivåer <70 mg/dL, men som også oppnådde hscrp nivåer < 2 mg / L. Selv om disse funnene er i samsvar med laboratoriebevis som indikerer antiinflammatoriske egenskaper ved statinbehandling, så vel som nåværende patofysiologisk forståelse for at atherotrombose er en forstyrrelse av betennelse, samt hyperlipidemi, forblir begrepet «doble mål» for statinbehandling kontroversielt.22

JUPITER ble designet a priori for å teste denne hypotesen. Som forventet var lavere LDLC-nivåer under BEHANDLING og lavere hsCRP-nivåer under behandling forbundet med signifikant bedre kliniske resultater, selv etter justering for kliniske karakteristika og for baseline lipid-og betennelsesnivåer (begge sannsynlighetsverdier <0,001).23 selv OM LDLC-og hscrp-reduksjoner bare var svakt korrelert hos individuelle JUPITER-pasienter (r-verdier < 0,15), ble det observert beste kliniske utfall blant de som fikk rosuvastatin som oppnådde lave nivåer av begge variablene; i fullt justerte analyser ble det observert en 65% reduksjon i risiko for vaskulære hendelser blant de som ble allokert til rosuvastatin som oppnådde BÅDE LDLC <70 mg/dL og hsCRP <2 mg/L (HR, 0,35; 95% KI, 0,23 til 0,54), mens en mindre 36% reduksjon i fare ble observert blant de som ikke oppnådde noe mål (HR, 0,64; 95% KI, 0,49 til 0,84; P på tvers av behandlingsgrupper < 0.0001). Videre ble det observert en 79% relativ risikoreduksjon blant de som oppnådde DE enda mer aggressive målene FOR LDLC <70 mg/dL og hsCRP <1 mg/L (HR, 0,21; 95% KI, 0,09 til 0,51; Figur 5).23 Lignende data ble observert når alternative lipidfraksjoner inkludert apoB:apoA-ratio ble erstattet AV LDLC, selv etter justering for alle baseline kliniske kovariater, inkludert inngangsnivåer AV LDL, HDL og hsCRP, samt blodtrykk, røykestatus, kroppsmasseindeks og familiehistorie. JUPITER demonstrerer således prospektivt at reduksjoner i BÅDE LDLC og hsCRP er indikatorer på suksess for behandling med statinbehandling.

Kan Retningslinjer For Primærforebygging Forenkles?

de første tiltakene for alle pasienter med risiko for koronararteriesykdom, spesielt de med forhøyet hsCRP eller forhøyet LDLC, må inkludere omfattende kostholds-og livsstilsråd, samt aggressive tiltak for å slutte å røyke når de er tilstede. Utover disse standardintervensjonene er det fortsatt et sentralt spørsmål om når ytterligere tiltak med statinbehandling er berettiget. Gjeldende retningslinjer for primærforebygging er komplekse, et problem som har bidratt til ufullstendig oversettelse av bevis i praksis. I lys AV JUPITER kan det være mulig å redusere denne kompleksiteten fordi DE med LDLC <130 mg /dL, men hsCRP >2 mg/L ser ut til å ha nytte av statinbehandling på samme måte som DE MED LDLC >160 mg/dL, den nåværende terskelen for farmakologisk intervensjon.

Personer med erfaring i etableringen av kliniske retningslinjer vurderer nå hvordan JUPITER best skal integreres i fremtidige retningslinjer for forebygging av hjerte-og karsykdommer. Selv om en ny tilnærming vil være ufullkommen, og det vil alltid være behov for leger å ha fleksibilitet med anbefalte terapier for enkelte pasienter, vil et kritisk problem for både leger og pasienter være å gjenkjenne at aterotrombose er en lidelse av både lipidakkumulering og betennelse.2 den kliniske utfordringen fremover er dermed også en av lege og pasientopplæring—JUPITER bekrefter ikke bare at menn og kvinner med forhøyet hsCRP og lav LDLC har betydelig vaskulær risiko. Forenklede retningslinjer som taler for kombinert livsstil og farmakologisk terapi i de gruppene der prøvebevis klart støtter en netto fordel, har potensial til å forbedre pasientomsorgen og folkehelsen sterkt.

meningene uttrykt i denne artikkelen er ikke nødvendigvis de av redaktørene eller Av American Heart Association.

JOHN A. Spertus, MD håndterte dette manuskriptet.

Fotnoter