K-Ras-Mutasjoner I Ikke-Småcellet Lungekreft: Prognostisk Og Prediktiv Verdi

Abstrakt

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er en heterogen sykdom på grunn av tilstedeværelsen av forskjellige klinisk relevante molekylære subtyper. Inntil i dag har flere biologiske hendelser blitt identifisert i lungeadenokarsinom, inkludert epidermal vekstfaktorreseptormutasjoner (EGFR) og anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokasjoner, noe som gir nye håp til pasienter med metastatisk sykdom. Dessverre, i ca 50% av adenokarsinom og for de som har k-RAS mutasjoner, den hyppigste mutasjonen I Kaukasisk lungeadenokarsinom, så langt ingen bestemt legemiddel vist effekt. Rottesarkom (ras) – genene, inkludert H-RAS, K-RAS og N-RAS, koder for en familie av proteiner som regulerer cellevekst, differensiering og apoptose. K-RAS mutasjoner er til stede i 20-30% AV NSCLC og forekommer oftest, men ikke utelukkende, i adenokarsinom histologi og livslang røykere. SELV OM K-RAS-mutasjoner hos pasienter med kolorektal kreft representerer en validert negativ prediktiv biomarkør for behandling med anti-EGFR monoklonale antistoffer, er deres rolle ved valg av spesifikk behandling for NSCLC-pasienter fortsatt udefinert. Målet med denne artikkelen er å kritisk analysere prognostisk og prediktiv verdi AV k-RAS mutasjoner I NSCLC.

1. Introduksjon

i 2011 er ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) fortsatt den viktigste årsaken til kreftrelatert død over hele verden, og står for mer enn en million dødsfall per år . Terapeutiske fremskritt har signert ut det siste tiåret, men median overlevelse for pasienter i avansert stadium er fortsatt skuffende . NSCLC står for 80% av lungesvulster, inkludert adenokarsinom i 35-40% av tilfellene, squamouscellekarsinom i 25-30% og storcellekarsinom i 10-15%. I mange år behandlet vi metastatisk NSCLC med samme regimer, uavhengig av kliniske eller biologiske egenskaper. I dag virker histologi som en relevant parameter for å definere det beste regimet, med nye midler, som pemetreksed og bevacizumab, effektive og sikre bare i ikke-plateepitelpopulasjoner . I løpet av de siste årene, forbedring i kunnskap om lungekreft biologi førte til identifisering av molekylære hendelser avgjørende for tumorcelleoverlevelse. Kreftcelleoverlevelse kan avhenge av uttrykket av en enkeltmutant onkogen i henhold til en modell kalt «onkogenavhengighet» . I NSCLC er det identifisert en rekke drivende mutasjoner, inkludert Epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) mutasjoner, KRAS mutasjoner, HER2 mutasjoner OG EML4-ALK translokasjoner. Siden identifikasjonen i 2004 har aktiverende EGFR-genmutasjoner dukket opp som den mest relevante prediktor for respons på en klasse av forbindelser, EGFR tyrosinkinasehemmere (EGFR-TKIs) gefitinib og erlotinib. Seks fase III randomiserte studier viste at pasienter som har aktiverende egfr-mutasjoner, har mer nytte AV EGFR-Tki enn fra standard platinabasert kjemoterapi, i det minste når det gjelder responsrate (RR), progresjonsfri overlevelse (PFS), toksisitetsprofil og livskvalitet . Randomiserte fase III-studier i vedlikeholdssituasjonen (SATURN og ATLAS), i andrelinje versus kjemoterapi (INTEREST og TITAN) og versus placebo (BR21) bekreftet DEN høye effekten AV EGFR-TKIs i nærvær AV aktiverende EGFR-mutasjoner . I dag representerer gefitinib eller erlotinib det beste terapeutiske alternativet uavhengig av behandlingslinjen hos pasienter som har EN EGFR-mutasjon. Likevel viste store randomiserte kliniske studier at erlotinib kunne gi en beskjeden fordel selv i EGFR-villtype-populasjonen .

et relevant problem i klinisk praksis er derfor identifisering AV egfr villtype-pasienter som kan ha nytte eller som kan utelukkes FRA EN EGFR-TKI-behandling. Dessverre er det for tiden ingen enkelt biomarkør som kan brukes til å utelukke behandlingen til noen pasient, inkludert k-RAS-mutasjoner . SELV OM K-RAS-mutasjoner i kolorektal kreft er DEN mest nyttige biomarkøren for å velge pasienter som er kandidat for behandling med anti-EGFR monoklonale antistoffer, cetuximab eller panitumumab, er dens rolle i NSCLC som prognostisk eller prediktiv markør mindre definert . Målet med denne artikkelen er å analysere rollen TIL K-RAS mutasjoner I NSCLC.

2. RAS-Mutasjoner i NSCLC

RAS-genfamilien inkluderer H-RAS, K-RAS og N-RAS og koder for membranbundne 21-kd guanosin-trifosfat – (GTP -) bindende proteiner som regulerer cellevekst, differensiering og apoptose ved å interagere med flere effektorer inkludert mitogenaktivert proteinkinase (MAPK), fosfoinositid 3-kinase (PI3K) og signaltransduser og aktivator av transkripsjonskaskader (STAT) (Figur 1). RAS-proteiner oppnår transformasjonspotensial når en punktmutasjon i genet erstatter en aminosyre i posisjon 12, 13 eller 61 . Disse mutasjonene fører til former FOR RAS med nedsatt GTPase-aktivitet, og forårsaker en konstitutiv aktivering av RAS-signalveien. Mutasjoner i k-ras-genet forekommer hyppig I NSCLC, hyppigere (20-30%) i adenokarsinom og sjeldnere (ca .7%) i plateepitelkarsinom. I NSCLC de aller fleste k-RAS mutasjoner involverer kodoner 12 eller 13 og er vanligvis forbundet med en historie med tobakksbruk . Frekvensen av k-RAS-mutasjoner varierer mellom ulike etniske grupper ,med lavere frekvens observert blant Asiater og høyere frekvens blant Afroamerikanere sammenlignet med hvite Kaukasiere. NYLIG HAR K-RAS-mutasjoner blitt påvist hos en betydelig andel AV NSCLC-pasienter som aldri røyker, med en forekomst på opptil 15% . I motsetning TIL EGFR-mutasjoner, som forekommer oftere hos aldri-røykere, kan derfor IKKE TILSTEDEVÆRELSE AV en k-RAS-mutasjon forutsies på grunnlag av røykehistorie alene.

Figur 1

ras aktivering/deaktivering syklus AV GEF (guanin exchange factors) OG GAP (GTPase aktivering proteiner).

3. K-RAS-Mutasjon Som Prognostisk Biomarkør

ROLLEN TIL k-RAS-mutasjoner som prognostisk faktor i NSCLC er fortsatt kontroversiell. Selv om noen studier antydet en potensiell negativ prognostisk effekt, bekreftet andre studier ingen negativ innvirkning på overlevelse for individer som hadde en k-RAS-mutasjon. Mer enn 50 studier er publisert, med ulike metoder FOR k-RAS-testing og med motstridende resultater (Tabell 1). I en tilleggsstudie AV JBR.10 studie, en fase III studie av adjuvant kjemoterapi versus observasjon i resektert NSCLC, blant de 450 analyserte tilfellene, hadde 26% en k-RAS-mutasjon . I gruppen av pasienter som ikke ble behandlet med kjemoterapi, var IKKE k-RAS-mutasjoner prognostiske for overlevelse (𝑃=0,4). I e4592-studien, en annen fase III-studie av adjuvant kjemoterapi versus observasjon i resektert NSCLC, var 24% av 184 vurderbare svulster positive FOR k-RAS-mutasjoner . Median overlevelse av muterte og villtype pasienter var ikke statistisk forskjellig (30 og 42 måneder, resp. 𝑃=0.38). Graziano et al. undersøkt prognostisk effekt AV k-RAS mutasjoner i stadium i og II resektert NSCLC . I hele populasjonen ble det ikke funnet noen statistisk forskjell i OS for K-RAS-mutasjoner-positive og negative pasienter (𝑃=0,33). Keohavong et al. fant ingen sammenheng MELLOM k-RAS-mutasjon og overlevelse hos 173 adenokarsinom og adenoskvamiske nsclc-pasienter . I en annen studie, Lu et al. evaluert prognostisk rolle av et panel av seks biomarkører inkludert K-RAS mutasjoner, i fullstendig resected stage I NSCLC . Pasientene ble fulgt opp i minimum 5 år; K-RAS-mutasjoner ble påvist i 34% av prøvene og var ikke forbundet med total overlevelse (𝑃=0,517). Omvendt rapporterte Slebos en serie på 69 kirurgisk behandlede adenokarsinomer i lungen der k-ras kodon-12-punktmutasjoner resulterte i en negativ prognostisk faktor for sykdomsfri overlevelse (𝑃=0,038) og total overlevelse (𝑃=0,002) . Denne forskjellen var konsistent også etter justering for faktorer som stadium, tumorstørrelse og differensiering. I en prospektiv serie på 365 pasienter med resektert tidlig STADIUM NSCLC behandlet Ved Massachusetts General Hospital, BLE k-RAS-mutasjoner kun funnet hos røykere og assosiert med dårligere overlevelse (𝑃=0,009, log-rank test) kun ved stadium i sykdom, men ikke i hele populasjonen . I En Japansk studie, Fukuyama et al. undersøkte 159 tilfeller AV NSCLC for mutasjon ved kodon 12 AV k-RAS-genet og fant 6,9% av muterte pasienter . DEN K-ras-mutasjonspositive gruppen hadde en dårligere overlevelse enn den k-RAS-negative gruppen (𝑃<0,05). I En Annen Japansk studie ble K-RAS mutasjoner påvist i 8.3% av 144 pasienter . OS-raten for NSCLC-pasienter med villtype K-RAS var bedre enn hos pasienter med tumorer med mutasjoner AV K-RAS (𝑃=0,033). Miyake et al. analyserte tumorvev fra 187 nsclc-pasienter, hvorav 8% hadde en k-RAS-mutasjon . I denne studien hadde pasienter med villtype K-RAS en signifikant bedre overlevelsesrate enn de med mutant K-RAS (𝑃=0,0369). I en annen studie Marks et al. evaluerte PROGNOSTISK rolle AV EGFR og K-RAS i 296 resekterte lungeadenokarsinomer . Pasientene ble stratifisert PÅ EGFR-og K-RAS-mutasjoner, K-RAS-mutasjoner eller fravær AV EGFR-og K-RAS-mutasjoner. I fravær av målrettet behandling var 3-års OS 90%, 76% og 66% for pasienter med HENHOLDSVIS egfr-mutasjoner, egfr/K-ras-villtype og k-RAS-mutasjoner. Forskjellen i overlevelse mellom EGFR-mutert gruppe og k-RAS mutert gruppe var statistisk signifikant (𝑃=0,009). I 2005 viste en systematisk oversikt og meta-analyse av 28 studier inkludert totalt 3620 pasienter at TILSTEDEVÆRELSE AV k-ras mutasjoner gir en signifikant dårligere prognose, med en kombinert HR på 1.35 FOR OS i den tilfeldige effektmodellen . I en undergruppeanalyse i henhold til histologi resulterte K-RAS-mutasjon i en statistisk signifikant prognostisk faktor for overlevelse kun for adenokarsinom (HR 1,59).

Tilgjengelige data tyder på AT k-RAS-mutasjoner representerer en negativ prognostisk faktor, spesielt i pasientpopulasjoner med høy forekomst AV EGFR-mutasjoner, som for eksempel i adenokarsinom og Hos Asiatiske pasienter. En mulig forklaring er at i adenokarsinom og Hos Asiatiske pasienter er det en høy forekomst AV EGFR-mutasjoner som anses som en positiv prognostisk faktor. Faktisk, i studien utført Av Marks et al. OS var signifikant verre i lungeadenokarsinomer med k-RAS-mutasjoner sammenlignet med pasienter med EGFR-mutasjoner .

4. K-RAS-Mutasjon som Prediktiv Biomarkør

4.1. Kjemoterapi

Nylige data antydet AT k-RAS-mutasjoner kan påvirke utfallet AV NSCLC-pasienter som får kjemoterapi (Tabell 2). I adjuvant setting antydet data FRA jbr10-studien ingen nytte av adjuvant kjemoterapi hos K-RAS muterte pasienter (HR 0,95, 𝑃=0,87) . I LACE-BIO-samleanalysen ble prognostisk OG prediktiv rolle FOR k-RAS-mutasjoner undersøkt hos 1751 pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi . Blant evaluerbare pasienter, 304 (19.7%) hadde K-RAS-mutasjoner uten effekt på overlevelse (HR 1,18, 𝑃=0,09).

Flere studier undersøkte PÅVIRKNING AV k-ras mutasjoner på sensitivitet for kjemoterapi i avansert NSCLC. Camps et al. analysert K-RAS-status i plasmaprøver fra 308 avanserte nsclc-pasienter behandlet med cisplatin og docetaksel. Ingen forskjell i pfs (5.4 versus 5.7 måneder, 𝑃=0.2) eller OS (10.0 versus 9.0 måneder, 𝑃=0.5) ble påvist mellom PASIENTER MED k-ras villtype og k-RAS mutant . En annen studie analyserte i ettertid 162 kjemoterapi-naï pasienter med lokalavansert / metastatisk NSCLC som fikk førstelinje kjemoterapi . TILSTEDEVÆRELSE AV k-RAS-mutasjoner påvirket ikke respons på kjemoterapi (RR, 26,5% for k-ras-villtype versus 25% FOR K-RAS-mutant; 𝑃 = 0.87) heller ikke tid til progresjon (TTP, 4,2 måneder FOR k-ras mutant versus 4,7 måneder FOR k-RAS wild type; 𝑃=0,42). Videre ble det ikke påvist noen signifikant forskjell i overlevelse mellom k-ras villtype og k-RAS-muterte pasienter (14,5 versus 18,5 måneder for henholdsvis mutasjonspositive OG villtype K-RAS-pasienter; 𝑃=0,52).

Samlet sett indikerer disse dataene AT k-RAS-mutasjoner ikke har noen rolle som respons på prediksjon av standard kjemoterapi ved NSCLC, og derfor bør slike tester ikke brukes i klinisk praksis.

4.2. EGFR-TKIs

K-RAS er en kritisk nedstrøms effektor AV EGFR-banen (Figur 2). Derfor er det en biologisk begrunnelse som støtter hypotesen om AT nsclc-svulster med k-RAS-mutasjoner er iboende resistente mot EGFR-rettet terapi. Faktisk kan mutasjoner i dette genet produsere konstitutiv aktivering av kinasen som kan overstyre inhiberingen AV EGFR-signalering. Innledende studier i små kohorter AV NSCLC viste manglende respons PÅ EGFR-Tkier hos pasienter med k-RAS-mutasjoner . Giaccone et al. analysert K-RAS-status hos pasienter behandlet med frontline erlotinib og fant at ingen av 10 muterte pasienter responderte på ANTI-EGFR-behandling . Fravær av respons på erlotinib ble rapportert i en annen fase II-studie hos eldre pasienter. I denne studien ble vevsprøver fra 41 pasienter analysert FOR k-RAS-mutasjoner, og alle de 6 muterte pasientene som ble identifisert var refraktære for erlotinib . Pao et al. undersøkt ROLLEN AV k-RAS mutasjoner i 60 lungeadenokarsinomer behandlet med gefitinib eller erlotinib; K-RAS-mutasjoner ble identifisert hos 9 (24%) av 38 pasienter refraktære for begge legemidlene, mens ingen mutasjon ble påvist hos 21 sensitive pasienter . En retrospektiv analyse av k-RAS-mutasjoner hos pasienter behandlet MED EGFR-TKIs ble utført Av Massarelli et al. I denne studien hadde 16 (22,8%) av 70 pasienter en k-RAS-mutasjon, og alle (100%) hadde progressiv sykdom under behandlingen . Disse studiene antydet en sammenheng MELLOM k-RAS mutasjoner og et fravær AV respons PÅ EGFR-TKIs. Mer nylig viste to meta-analyser at TILSTEDEVÆRELSEN AV k-ras-mutasjoner var assosiert med manglende respons PÅ EGFR-Tkier hos nsclc-pasienter . Likevel var begge metaanalysene utilstrekkelige til å fastslå sammenhengen MELLOM k-RAS-status og PFS og OS.

Figur 2

EGFR signalvei.

Tabell 3 rapporterer DATA om K – ras mutasjonsstatus og dens forhold til overlevelse i fase III-studier med ANTI-EGFR-behandling. I TRIBUTE-studien, som sammenlignet kjemoterapi og kjemoterapi pluss erlotinib, hadde pasienter med k-RAS-mutasjoner signifikant kortere overlevelse ved behandling med kjemoterapi pluss erlotinib, noe som tyder på en mulig skadelig effekt Av TKIs hos pasienter med slike mutasjoner . BR.21 studier, som evaluerte erlotinib versus placebo i andre-og tredjelinjesetting, viste en overlevelsesfordel for erlotinib i den totale populasjonen (6,7 versus 4,7 måneder, HR 0,70; P < 0,001). To hundre og seks prøver var tilgjengelige FOR k-RAS-analyse, og i 16% av tilfellene ble det påvist en k-RAS-mutasjon. I Cox-modellen antydet interaksjonen MELLOM k-ras-mutasjonsstatus og behandling manglende nytte av erlotinib hos pasienter med mutasjoner (𝑃<0,09). Ved multivariat analyse var IKKE FOREKOMSTEN AV k-ras-mutasjon prediktiv for en differensial behandlingseffekt (𝑃=0,13).

en potensiell fordel for overlevelse produsert av ERLOTINIB i k-RAS mutert NSCLC har blitt rapportert I SATURN-studien, en stor fase III-studie som randomiserte 889 pasienter som ikke gikk videre etter førstelinjebehandling til å få erlotinib eller placebo som vedlikeholdsbehandling . Fire hundre og nittitre (55,4%) tumorprøver ble analysert FOR k-RAS mutasjoner. Pasienter behandlet med erlotinib opplevde lengre PFS uavhengig AV K – ras mutasjonsstatus, med en marginal, selv om ikke signifikant, overlevelsesforbedring i k-ras mutantpopulasjonen (HR 0,79). EN annen vedlikeholdsstudie, ATLAS-studien, evaluerte vedlikeholdsbehandling med bevacizumab pluss placebo eller erlotinib hos metastaserende NSCLC-pasienter som ikke utviklet seg etter 4 sykluser med platinabasert kjemoterapi. Tillegg av erlotinib reduserte signifikant risikoen for progresjon (HR 0,72), med den høyeste fordelen observert hos EGFR-muterte pasienter . Analyse AV k-RAS-mutasjoner fremhevet lengre PFS for K – ras-villtype-pasienter behandlet med bevacizumab/erlotinib (HR 0,66, log-rank 𝑃=0,0105), men ingen forskjell for k-RAS-mutante pasienter (HR 0,92, log-rank 𝑃=0.76) mellom de to armene. I INTEREST-studien, en stor fase III-studie som sammenlignet gefitinib og docetaksel som andrelinjebehandling hos metastatisk NSCLC, hadde 18% AV pasientene k-RAS-mutasjoner . Ingen forskjeller I PFS og responsrater ble påvist i begge behandlingsarmene i HENHOLD TIL K-RAS-status, uten tegn på noen differensiell overlevelseseffekt (𝑃=0,51).

selv om pasienter med en k-ras-mutasjon ikke responderer PÅ EGFR-Tki, kan derfor en minimal overlevelseseffekt ikke utelukkes. AV denne grunn er k-RAS-testing for ØYEBLIKKET ikke anbefalt for å utelukke EGFR-TKI-behandling til NOEN NSCLC-pasient.

4.3. Anti-EGFR Monoklonalt Antistoff

en annen strategi rettet mot å hemme EGFR-signalering er bruk av monoklonale antistoffer som binder det ekstracellulære domenet til reseptoren. To store fase III-studier undersøkte kombinasjonen av cetuximab, et humant murint kimært Anti-EGFR IgG monoklonalt antistoff, med kjemoterapi versus kjemoterapi alene . I FLEX-studien ble 1125 pasienter med egfr som uttrykte avansert nsclc randomisert til å motta førstelinje cisplatin / vinorelbine med eller uten cetuximab . Tillegg av cetuximab til kjemoterapi førte til en signifikant, men klinisk marginal overlevelsesforbedring (11,3 versus 10 måneder, HR 0,87, 𝑃=0,044) med økt risiko for toksisitet, spesielt febril nøytropeni. Lignende resultater ble observert I BMS099-studien, en fase III-studie som randomiserte 676 chemonaï nsclc-pasienter til karboplatin pluss et taksan versus samme kjemoterapiregime pluss cetuximab . Spesielt ble pasientene inkludert i studien uavhengig AV EGFR-uttrykk. Selv om det ble rapportert en ikke-signifikant trend mot lengre overlevelse (9,6 mot 8,3 måneder HR 0,89, 𝑃=0,17), ble det primære endepunktet for forbedret PFS i cetuximab-armen ikke oppfylt(4,4 mot 4,2 måneder, 𝑃=0,2). Basert på disse studieresultatene avviste European Medicine Agency (EMA) nylig cetuximab-godkjenning for avansert NSCLC. Denne beslutningen fremhever klart behovet for biomarkører som er nyttige ved valg av pasienter som potensielt er kandidat til cetuximabbehandling. En nylig biomarkøranalyse AV FLEX-studien har fremhevet en overlevelsesfordel hos nsclc-pasienter som overuttrykker EGFR selv i fravær av EN pfs-fordel . Dette førte til en ny innlevering TIL EMA I Mars 2011.

manglende nytte av anti-EGFR monoklonale antistoffer hos kolorektalkreftpasienter med k-RAS-mutasjoner er vist . Statusen TIL k-ras-genet har blitt undersøkt selv i FLEX-og BMS099-studier. I BMS099-studien hadde K – ras-mutantpasienter behandlet med cetuximab pluss kjemoterapi en tendens mot forbedret PFS og OS enn de som bare ble behandlet med kjemoterapi . I FLEX-studien klarte IKKE K – ras gentesting å identifisere pasienter som ikke hadde nytte av cetuximab, og viste tilsvarende overlevelse mellom k-RAS mutant-og villtype-pasienter uavhengig av behandling .

disse resultatene viser at, i motsetning til kolorektal krefttilfelle, forblir den negative prediktive verdien AV k-RAS mutasjoner I NSCLC uklar. En mulig forklaring av DEN forskjellige rollen SOM K-RAS-mutasjon i lunge-og kolorektal kreft har nylig blitt foreslått. Danenberg et al. analysert K – ras-mutasjonsstatus i 2693 kolorektale og lungeprøver . Overraskende nok ble forskjellige TYPER k-RAS-mutasjoner påvist i lunge-og kolorektal kreft, med en signifikant overvekt AV DNA K-RAS-transversjoner i NSCLC, sannsynligvis knyttet til tobakkeksponering. Forholdet mellom basetransversjoner og overganger var 3,27 versus 0,77 (𝑝<001) i HENHOLDSVIS nsclc og kolorektalkreft. Tobakk-karsinogeneseassosiert G >t-transversjoner(kodon 12 ggt >TGT pluss GGT> GGT) representerte 61% AV k-RAS-mutasjoner I NSCLC og 39% i kolorektal kreft (𝑃< 0,001). Det er mulig at det distinkte mutasjonsmønsteret og den biologiske funksjonen kan bidra til forskjeller i prediktiv verdi for cetuximab-behandling MELLOM NSCLC og kolorektal kreft.

5. Konklusjon

k – ras mutasjonstesting er en validert biomarkør i klinisk praksis for å forutsi utfall av ANTI-EGFR – behandling ved kolorektal kreft. I en signifikant brøkdel AV NSCLC, spesielt adenokarsinom og røykere, er en k-RAS-mutasjon detekterbar, men dens prognostiske og prediktive rolle forblir uklar. Selv om denne hendelsen generelt anses å være assosiert med en dårligere prognose og resistens mot FLERE legemidler, inkludert EGFR-TKIs, er tilgjengelige data motstridende, og støtter ikke BRUK AV K-RAS-testing i klinisk praksis for seleksjon AV NSCLC.

Dessverre, SELV OM k-RAS-mutasjoner er en av de mest forekommende onkogene avvikene i human kreft, er ingen spesifikk behandling tilgjengelig for øyeblikket. Et nytt håp FOR K – ras mutant pasienter er representert ved nye legemidler som for tiden er undersøkt i fase II OG III studier . Mer nylig oppdaget forskere en sprekk I ras molekylære rustning, en bindende lomme med funksjonell betydning som kunne gi det etterspurte angrepspunktet for et terapeutisk middel . Tjuefem forbindelser med affinitet for binding TIL RAS onkoproteiner ble identifisert ved kjernemagnetisk resonansspektroskopi. Selv om alle disse forbindelsene viste svak affinitet for ras-protein og manglende evne til å fullstendig slå ut onkoproteinet, representerer de den første generasjonen RAS-hemmere, og åpner en ny bemerkelsesverdig måte for forskning av andre forbindelser som er i stand til å forhindre ras-aktivering. Mens vi venter på nye legemidler, er det kontinuerlige samarbeidet mellom grunnforskere og kliniske forskere den mest relevante måten å gi håp til våre kreftpasienter.

Forkortelser

Bekreftelse

delvis støttet av den italienske Foreningen For Kreftforskning (AIRC).