Forskningsmål
våre overordnede mål er å designe, kjemisk syntetisere og karakterisere farmakologisk nye agonister og antagonister for de fire subtyper av adenosinreseptorer (ARs) og åtte subtyper AV P2Y-reseptorer og å utforske deres potensial for behandling Av adenosinreseptorer.menneskelige Sykdomsbetingelser.
Aktuell Forskning
jeg er en medisinsk kjemiker med interesser i struktur og farmakologi av reseptorer og i å utvikle legemidler som fungerer som agonister eller antagonister Av g-proteinkoblede reseptorer (GPCRs). Mitt nåværende fokus er på reseptorer for puriner, som omfatter både adenosinreseptorer Og P2-reseptorer, som aktiveres AV ATP, UTP og andre ekstracellulære nukleotider. Laboratoriet mitt har tatt en tverrfaglig tilnærming til å studere de kjemiske og biologiske aspektene av disse reseptorene. Vi har brukt konvergent modellering, mutagenese og strukturaktivitet tilnærminger for å samle informasjon om den tredimensjonale strukturen av reseptorene og dens forhold til bindende og aktiveringsfunksjoner. Bestemmelsen Av Røntgenkrystallografiske strukturer AV P2Y1-reseptoren og en agonistbundet a2a adenosinreseptor av vårt laboratorium i samarbeid Med Ray Stevens fra Scripps Research Institute gir en ny vei til å designe legemidler som virker ved disse reseptorene. Vi har utviklet en funksjonalisert kongener tilnærming til narkotikadesign som tillater inkludering av reportergrupper som fluoroforer. Nye ligander (små molekyler) for disse reseptorene er utviklet ved hjelp av klassiske syntetiske tilnærminger og også ved semirale metoder basert på molekylær modellering og maldesign. Reseptorer er datamodellert av homologi Til Gpcr av kjent struktur, og modellene for ligandgjenkjenning testes og raffineres ved hjelp av sted-rettet mutagenese av reseptorproteinene. Nylig har involvering av ekstracellulære løkker Av GPCRs vært involvert i reseptorbindingen av små molekyler. Vi er interessert i å korrelere struktur av reseptorer og små molekylære stoffer med farmakologiske egenskaper.
Stoffer utviklet som potente og selektive midler som virker gjennom adenosin-og P2-reseptorer, har vist seg å være nyttige som farmakologiske prober og har potensial for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, immunsystemet og kardiovaskulærsystemet. Nylige prestasjoner inkluderer design og syntese av de svært potente og selektive a3-adenosinreseptoragonister og-antagonister, ved hjelp av en kombinasjon av bibliotekscreening og optimalisering av kjente adenosinreseptor-ligander. Disse stoffene har vist seg å være effektive i modeller for behandling av glaukom, kreft, hjerneslag og hjerteiskemi. To selektive a3-adenosinreseptoragonister utviklet i vårt laboratorium er for tiden i kliniske studier for hepatocellulært karsinom, glaukom, psoriasis og revmatoid artritt. Vi publiserte nylig I samarbeid Med Daniela Salvemini Fra St. Louis University den beskyttende effekten Av A3-agonister i dyremodeller av nevropatisk smerte. Denne tilstanden kan følge behandling med kreftkemoterapeutiske legemidler. Dermed kan A3-agonister potensielt redusere denne bivirkningen og la den livreddende kreftbehandlingen fortsette. Vi har oppdaget svært spesifikke a3-agonister som reduserer nevropatisk smerte i mus og rotte og forhindrer utviklingen. Vi har nylig funnet en a1 adenosinreseptoragonist som har antiseizureffekter hos mus uten noen av bivirkningene forbundet med slike agonister tidligere. Vi har syntetisert de første P2Y1 reseptor-selektive antagonister gjennom funksjonalisering av adeninnukleotider. Antagonistene ble optimalisert ved hjelp av reseptor homologi modellering. Disse stoffene har vist seg å være effektive i modeller for antitrombotisk behandling, på grunn av blokkering av DE proaggregatoriske effektene AV ADP. De farmakologiske prober utformet i vår seksjon har blitt brukt til å demonstrere sammenhengen mellom purinreseptorer og apoptose (programmert celledød). A3-adenosinreseptoragonister i lave konsentrasjoner og P2Y6-reseptoragonister har antiapoptotiske effekter. VIDERE fremmer P2Y6-agonister insulinfrigivelse i bukspyttkjertelceller. Vi undersøker for tiden rollen TIL ulike P2Y-reseptorer i musen.
En annen potensiell metode for bruk av beskyttende effekter AV ar-aktivering er oppnådd gjennom reseptorteknikk. Konstitutivt aktive mutante a3-adenosinreseptorer kan i prinsippet leveres av vevsmålrettede vektorer for genterapi. I tillegg har vi introdusert tilnærmingen til neoceptorer, også beregnet for eventuell bruk i genterapi, hvor det antatte agonistbindingsstedet er redesignet for å akseptere bare agonistmolekyler endret på en komplementær måte. Innsikt i anerkjennelse av agonister av reseptorene kan oppnås ved hjelp av sted-rettet mutagenese og molekylær modellering. Vi utforsker denne tilnærmingen konseptuelt med skreddersydde agonist ligander («neoligands») som er selektive for neoceptoren og ikke den innfødte reseptoren, i kombinasjon med reseptormutagenese. Neoceptor-konseptet har hittil blitt brukt På a1 -, a2a-og a3-adenosinreseptorer.
Anvendelse Av Vår Forskning
våre selektive reseptorligander brukes som farmakologiske prober av rollen som ekstracellulære nukleosider og nukleotider i hjernen og i perifert vev. Mer enn 35 forbindelser fra vårt laboratorium er tilgjengelig kommersielt som forskningsverktøy og brukes til å fremme forskning i hundrevis av laboratorier (PDF, 175,4 KB). Våre egne interne studier og eksterne samarbeid inkluderer studier av rollen til disse reseptorene, og mulige behandlinger for, trombose, Parkinsons sykdom, inflammatoriske sykdommer, kreft, diabetes, kronisk nevropatisk smerte og epilepsi.
Behov For Videre Studier
forholdet mellom legemiddelstruktur og biologisk aktivitet krever ytterligere undersøkelse. Studien Av GPCRs, inkludert purinergreceptorer, gir lovende veier for utvikling av ny medisinbehandling for behandling av kroniske sykdommer.
