dna-mikroarrays viste at aktinisk keratoakantom og kutant plateepitelkarsinom er distinkte enheter med unike molekylære signaturer (Figur 2). Vår studie identifiserte differensielt uttrykte gener og berikede molekylære veier når keratoacanthoma sammenlignes med squamouscellekarsinom og normal hud, og legger et sterkt grunnlag for separasjon på molekylært nivå. Våre data viste 1449 differensielt uttrykte gener mellom keratoakantom og plateepitelkarsinom (> 5 FC: P< 0,01). Det store antall gener differensielt uttrykt tyder på at keratoacanthoma er ikke bare en tydelig lesjon, men også er markert forskjellig molekylært fra plateepitelkarsinom. Vår tidligere microarray studie av nært beslektet forløper lesjon, aktinisk keratosis8 viste bare ni gener som ble differensielt uttrykt fra plateepitelkarsinom (> 2 FC: P< 0,05). Ytterligere enheter som er molekylært forskjellige fra plateepitelkarsinom inkluderer normal hud8 og pseudoepitheliomatøs hyperplasi: henholdsvis 9 382 og 703 differensielt uttrykte gener (>2 FC: P<0,05) i våre tidligere microarray-studier.
Andre studier har på samme måte vist at keratoakantom og plateepitelkarsinom er molekylært forskjellige. En av de tidligste molekylære studier utnytte tap av heterozygositet viste flere forskjeller mellom keratoacanthoma og plateepitelkarsinom.11, 12 hyppigheten av tap av heterozygositet for keratoacanthomas var lav med isolerte tap på 9p, 9q, og 10q. disse resultatene var i motsetning til plateepitelkarsinom hvor tap av heterozygositet var vanlig på kromosom armer 3p, 9p, 9q, 13Q, 17P, og 17q.11, 12 nyere array CGH studier viste signifikante forskjeller mellom keratoacanthoma og plateepitelkarsinom i fordelingen av antall avvikende kloner og tilbakevendende avvik mellom dem.13, 14 Li et al14 viste tilbakevendende avvik i keratoacanthomas på kromosomene 17, 19, 20 Og X i omtrent en tredjedel av tilfellene. Gjentatte avvik i plateepitelkarsinomer ble funnet i 40% av plateepitelkarsinomer på kromosomer 7, 8, 10, 13, 17, og X, med tap på visse regioner av 17p og 17q tilbakevendende i 50% av prøvene. Også, en fersk FISK studert viste AT EGFR og MYC gen kopi nummer avvik var mer vanlig i plateepitelkarsinom enn keratoacanthoma.15
det har vært mye debatt om hvorvidt keratoacanthoma er en reaktiv / hyperplastisk eller neoplastisk lesjon. For å få innsikt i patogenesen av keratoacanthoma, fokuserte vi på endrede molekylære biologiske funksjoner og kanoniske veier i å sammenligne keratoacanthoma med normal hud, og resultatene tyder på at keratoacanthoma er neoplastisk. To av de tre øverste kanoniske banene: molekylære mekanismer for kreft og integrin signalering er kjent for å være involvert i neoplasi.8 vi har tidligere gjennomgått integrin-signalveien og dens påståtte rolle i karsinogenese av plateepitelkarsinom.8 Fire av de fem mest signifikante molekylærbiologiske veiene deregulert i keratoacanthoma er relatert til tumorigenese og inkluderer cellulær utvikling, cellevekst og differensiering, cellesyklus og cellebevegelse. I tillegg til støtte for keratoakantom som neoplastisk lesjon, viste de tidligere diskuterte molekylære studiene molekylære avvik, inkludert tap av heterozygositet og kopitallaberrasjoner ved CGH som ville forventes ved en neoplastisk lesjon.11, 12, 13, 14 disse molekylære funnene ville være uvanlige i en reaktiv eller hyperplastisk prosess.
Noen av de mest oppregulerte genene ved sammenligning av keratoakantom med normal hud er involvert i neoplasi og inkluderer MALAT-1, S100A8 OG EHF (FCs=216,93, 156,65 og 69,28). MALAT-1 er et langt ikke-kodende RNA som antas å indusere tumormigrasjon og vekst muligens gjennom modulering av caspase-3, -8, Bax, Bcl-2 og Bcl-xL. 16 dens overuttrykk har vist seg å være signifikant assosiert med metastase og dårlig prognose i kolorektal, ikke-småcellet lunge, prostata, bukspyttkjertel og cervikal karsinom.16, 17, 18 EHF er en del AV ets-familien av transkripsjonsfaktorer som har vist seg å delta i en rekke cellulære funksjoner, inkludert utvikling, differensiering, proliferasjon, apoptose, migrasjon, vev remodeling, invasjon og angiogenese.19 Fusjoner AV ETS-gener med andre mål har blitt beskrevet I Ewing sarkom, kronisk myelomonocytisk leukemi og prostata karsinom.20 EHF har vist seg å være differensielt regulert i prostata, serøs ovarie og brystkarsinomer.19, 20, 21 S100A8 ER et kalsiumbindende protein som også ble oppregulert i vår studie som sammenlignet plateepitelkarsinom med pseudoepitheliomatøs hyperplasi og plateepitelkarsinom med normal hud.8, 9 det er involvert i reguleringen av ulike cellulære prosesser, og dets rolle i tumorigenese ble tidligere diskutert.9
Mange tror at keratoacanthomer er godartede regresserende neoplasmer. Det har vært en hypotese at disse lesjonene kan være follikkel-avledet og gjennomgå apoptose beslektet med catagen involusjon av hårsekken.1, 2, 5, 6, 7 våre data støtter denne hypotesen ved å vise fremtredende oppregulering av molekylærbiologisk celledød / apoptose-vei og den kanoniske klathrin-medierte endocytose-signalveien ved å sammenligne keratoacanthoma med normal hud (Tabell 3). Flere av de mest oppregulerte differensielt uttrykte gener (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 og ARHGEF12) er påstått å være involvert i celledød/apoptose. Oppreguleringen av disse veiene kan utgjøre godartet oppførsel av keratoacanthoma.
Flere immunhistokjemiske studier har også vist at apoptose har en rolle i regresjonen av keratoacanthoma. En studie skilte keratoacanthoma fra plateepitelkarsinom ved å vise at keratoacanthoma uttrykte markører assosiert med initiering (cytolytisk reseptor P2X7) og ferdigstillelse faser av (TUNEL) av apoptose.22 Andre har vist at keratoacanthoma sterkt uttrykker proteinene bax og bak, som anses som essensielle for apoptoseutførelse.23 En annen studie undersøkt keratoacanthomas viste lavere uttrykk for anti-apoptotisk protein Bcl-xL som er i samsvar med en mulig rolle av apoptose i keratoacanthoma regresjon.24 BCL – 2 er et proto-onkogen involvert i å beskytte celler mot apoptose og har vist seg å ha redusert uttrykk ved regressering av keratoacanthomer.23, 25
vi hypoteser at fremtredende anrikning av clathrin-mediert endocytose signalveien kan være på grunn av granzyme-mediert apoptose. Cytotoksiske T-celler og naturlige dreperceller bruker lytiske effektorproteiner av perforin og granzymes for å eliminere målceller. Cytotoksiske t-celler har vist seg å spille en viktig rolle i regresjonen av keratoacanthoma.26 Thiery et al.27 viste at perforin frigjort av cytotoksiske t-celler aktiverer clathrin – og dynaminavhengig endocytose for å lette internaliseringen av perforin og granzyme av målceller etter frigjøring. Dette er det kritiske første trinnet som initierer målcelleapoptose og kan forklare oppreguleringen av clathrin-mediert endocytose-signalering.
den granzyme-medierte apoptose-modellen kan også utgjøre den fremtredende oppreguleringen av kalsiumbindende proteiner CALM1 (FC=73.16). CALM1 koder calmodulin som er medlem AV EF-hand kalsiumbindende protein familien. Det koder for et kalsiumbindende protein som er en av de fire underenhetene av fosforylasekinase. I modellen av granzyme-mediert apoptose skaper virkningen av perforin porer i målcellens plasmacellemembran, som forbigående tillater Ca2 i cellen. Tilstrømningen Av Ca2 fører til en skadet membranreparasjonsrespons, hvor lysosomer og endosomer smelter til plasmamembranen for å forsegle den skadede membranen. Dette svaret beskytter målcellene mot nekrose og tillater dem å gjennomgå den langsommere, ATP-avhengige prosessen med granzyme-mediert apoptose.27 Calmodulin Er et kalsiumbindende protein som kan ha en rolle i denne responsen. Økt intracellulært kalsium i forbindelse med kalmodulinassosiert Fas-mediert apoptose er vist i humane b-cellelinjer FMO, Jerkatceller, osteoklaster og kolangiokarsinomceller.28
ROLLEN TIL S100A8 i tumorigenese har tidligere vært diskutert. IMIDLERTID har S100A8 gjennom et kompleks MED S100A9 også vist seg å ha en rolle i tumorapoptose i muselymfom og humane leukemicellelinjer, livmorhalskarsinomcellelinjer og kolonkarsinomcellelinjer.29, 30, 31 s100a8/A9-komplekset har vist seg å indusere hemmende effekter på proliferasjon og invasivitet av tumorceller30 gjennom sinkkekskludering fra målceller og gjennom binding til målcellenes overflatereseptorer.31
vi tror keratoacanthoma er en distinkt enhet, atskilt fra plateepitelkarsinom. Vi og andre har vist at keratoacanthoma og plateepitelkarsinom har unike molekylære signaturer.11, 12, 13, 14 i tillegg er det en overvekt av bevis på at keratoacanthoma og squamouscellekarsinom har forskjellige klinikopatologiske egenskaper.1, 2, 5, 6, 7 de differensielt uttrykte gener og berikede molekylærbiologiske veier som skiller keratoakantom fra normal hud, tyder på at keratoakantom er en neoplasma som kan regres på grunn av oppregulering i celledød/apoptoseveien. Videre tror vi at aktiniske keratoacanthomer bør behandles konservativt og håper at våre funn vil bidra til å forhindre radikale behandlinger, inkludert bred excision, strålebehandling og nakkedisseksjon for denne godartede involuting squamous neoplasma.
