Av Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; Og Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Skrevet: August 14, 2019
KEYNOTE-010 er en åpen fase II/ III studie som sammenlignet pembrolizumab (2 mg/kg eller 10 mg/kg hver 3. uke) med docetaksel hos tidligere behandlede pasienter med avansert NSCLC med en PD-L1 tumorproporsjonsskår (tps) på 1% eller høyere (Fig. 1). Behandlingen fortsatte i opptil 35 sykluser (ca. 2 år), med mulighet for gjentatt behandling med en andre kur med pembrolizumab ved progresjon. Primære endepunkter var total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (pfs), med sekundære endepunkter av total responsrate og responsvarighet. Resultatene fra den innledende analysen ble publisert I The Lancet i 2016 og viste signifikant forbedring I OS ved en median oppfølging på 13 måneder, med et MEDIAN OS på 12,7 måneder for pembrolizumab versus 8,5 måneder for docetaksel (HR 0,61; P < 0,0001).1 dette førte til AT Us Food And Drug Administration godkjente pembrolizumab hos pasienter med tidligere behandlet metastatisk NSCLC hvis tumorer uttrykte PD-L1 (TPS ≥ 1%).
RESULTATENE FRA KEYNOTE-010 var en del av en terapeutisk revolusjon i forvaltningen AV NSCLC og ansporet nesten universell tilpasning av immunterapi som andrelinjebehandling for denne sykdommen. Lignende resultater med andre pd-1/ PD-L1 kontrollpunktshemmere som nivolumab2,3 og atezolizumab4 sementerte rollen som immunterapi ved behandling AV NSCLC. KEYNOTE – 010-studien var også den første publiserte fase III-studiedata for å demonstrere nytten av å velge pasienter basert på svulstens pd-L1-uttrykksstatus.1
Nåværende Data
Oppdaterte resultater AV KEYNOTE-010 ble presentert På European Society For Medical Oncology 2018 Congress.5 I Samsvar med den tidligere rapporterte endelige analysen, 1 de oppdaterte effekt-og sikkerhetsresultatene FRA KEYNOTE-010 (med median oppfølging på 42,6 måneder) bekrefter at pembrolizumab monoterapi gir en klinisk relevant overlevelsesfordel sammenlignet med docetaksel som andrelinjebehandling i pd-L1 positiv (TPS ≥ 1%) NSCLC (Fig. 2). I den totale populasjonen av pasienter MED NSCLC MED TPS på 1% eller høyere var det et MEDIAN OS på 11.8 måneder i pembrolizumabgruppen versus 8,4 måneder i gruppen behandlet med docetaksel(HR 0,69; P < 0,00001). OS-nytten var enda større hos pasienter MED NSCLC med TPS på 50% eller høyere, med en vesentlig lengre MEDIAN OS på 16,9 måneder med pembrolizumab sammenlignet med 8,2 måneder for docetaksel (HR 0,53; P < 0,00001). Sikkerhetsprofilen for pembrolizumab monoterapi i denne studien var i samsvar med den tidligere rapporterte endelige analysen. Selv om eksponeringsvarigheten var lengre for pasienter behandlet med pembrolizumab, var det fortsatt færre grad 3 til 5 behandlingsrelaterte bivirkninger, som forekom hos bare 16% i pembrolizumabgruppen sammenlignet med 37% i docetaxelgruppen. Ikke overraskende viste En nylig publikasjon I Journal of Thoracic Oncology som brukte data fra denne studien at i tillegg til langvarig overlevelse, var behandling med pembrolizumab monoterapi forbundet med forbedret helserelatert livskvalitet sammenlignet med docetaksel.6
Finne Optimal Behandlingsvarighet
oppdatert INFORMASJON FRA KEYNOTE-010 gir også ytterligere innsikt i et pågående spørsmål: hva er optimal behandlingsvarighet med kontrollpunktshemmere? Det er fortsatt liten enighet om dette problemet hos pasienter MED NSCLC og andre maligniteter. For melanom viste oppdaterte resultater AV KEYNOTE-006 at blant pasienter behandlet i 2 år hadde flertallet (86%) kontinuerlig respons etter 20 måneders observasjon, og av de som hadde sykdomsprogresjon, reagerte flertallet på gjentatt behandling.7 Sjakkmatt 153 evaluerte kontinuerlig behandling versus 1 års fastvarig behandling med nivolumab hos pasienter med avansert NSCLC. Foreløpige resultater antydet at kontinuerlig behandling utover 1 år var gunstig, med forbedret PFS (HR 0,42) og en trend mot forbedret OS.8 disse observasjonene tyder på at opphør på 1 år er for tidlig. Imidlertid gjenstår spørsmålet om pasientene potensielt kan stoppe etter en lengre behandlingsvarighet, eller om behandlingen skal fortsette så lenge stoffet tolereres.
de oppdaterte resultatene FRA KEYNOTE-010 kan gi støtte til ideen om et 2-årig behandlingsforløp. Av de 79 pasientene som fullførte 35 sykluser (~2 år) med behandling, hadde 26 (32,9%) en PFS-hendelse etter å ha fullført de 2 årene, med en 36-måneders PFS-rate på 70,3%. Fjorten pasienter fikk en andre kur med pembrolizumab etter progresjon etter de første 35 behandlingssyklusene. Av disse 14 pasientene hadde seks partiell respons, og fem hadde stabil sykdom i løpet av andre behandlingskur; alle 11 som responderte eller hadde stabil sykdom var i live på analysetidspunktet (Fig. 3). Disse resultatene er blant de første fra en prospektiv studie som viser utfallet av gjentatt behandling med en kontrollpunktshemmer i NSCLC. Den betydelige prosentdelen av pasienter med pågående respons etter avsluttet behandling og observasjonen om at flertallet av pasienter som trakk seg tilbake oppnådde enten stabil sykdom eller delvis respons, tyder på at seponering etter 2 år kan være rimelig. Dette er imidlertid basert på et lite antall pasienter, og det er ingen langsiktig oppfølging på retreatment-kohorten; det er derfor for tidlig å konkludere med at dette er den beste strategien. Ytterligere studier, ideelt sett en prospektiv studie, er nødvendig for å vurdere dette viktige problemet ytterligere.
Samlet sett bekrefter resultatene fra langtidsoppfølging AV KEYNOTE-010 At pembrolizumab monoterapi er et sikkert og effektivt middel for pasienter med tidligere behandlet PD– L1-uttrykkende NSCLC, med en klar fordel i forhold til kjemoterapi både når det gjelder overlevelse og toleranse. Varig langsiktig frihet fra progresjon observeres hos et betydelig mindretall av pasientene. ✦
Om Forfatterne: Dr. Collier er en hematologi/ onkologi fellow, Yale School Of Medicine og Smilow Cancer Hospital. Dr. Herbst Er Ensign Professor I Medisin( Medisinsk Onkologi) og professor I Farmakologi; sjef For Medisinsk Onkologi, Yale Cancer Center og Smilow Cancer Hospital; assisterende direktør For Translasjonsforskning, Yale Cancer Center; og midlertidig direktør For Yale Center For Immunooncology, Yale Cancer Center. Dr. Goldberg er assisterende professor I Medisin (Medisinsk Onkologi) Ved Yale Cancer Center og Smilow Cancer Hospital.
1. Jørgensen, Jørgensen, Et al. Pembrolizumab versus docetaksel ved tidligere behandlet, pd – L1-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (KEYNOTE-010): en randomisert kontrollert studie. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaksel Ved Fremskreden Nonsquamous Ikke-Småcellet Lungekreft. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaksel Ved Avansert Plateepitelcelle Ikke-Småcellet Lungekreft. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaksel hos pasienter med tidligere behandlet ikke–småcellet lungekreft (OAK): en fase 3, åpen, multisenter randomisert kontrollert studie. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Jørgensdatter, Jørgensdatter, Et al. Langsiktig oppfølging I KEYNOTE – 010-studien av pembrolizumab (pembro) for avansert NSCLC, inkludert hos pasienter (pts) som fullførte 2 år med pembro og pts som fikk en andre kur med pembro. Ann Oncol. 2018; 29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW, et al. Helserelatert Livskvalitet I KEYNOTE-010: En Fase 2/3 Studie Av Pembrolizumab Versus Docetaksel hos Pasienter Med Tidligere Behandlet Avansert, Pd-L1-Uttrykkende NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 jan 31. .
7. Lang GV, Schachter J, Ribaset A, et al. 4 års overlevelse og utfall etter seponering av pembrolizumab (pembro) etter 2 år hos pasienter (pts) med ipilimumab (ipi)-naiv avansert melanom I KEYNOTE-006. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA, Et al. Randomiserte resultater av fast varighet (1-år) vs kontinuerlig nivolumab hos pasienter (pts) med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Ann Oncol. 2017; 28 (Suppl. 5): v460-v496.
