Hemmende Reseptorerrediger
Hemmende reseptorer gjenkjenner SELV-MHC klasse i molekyler på målet selvceller, forårsaker aktivering av signalveier som stopper cytolytisk funksjon AV nk celler. Selv-MHC klasse i molekyler uttrykkes alltid under normale forhold. Ifølge den manglende selvhypotesen gjenkjenner inhibitoriske kir-reseptorer nedreguleringen AV MHC-klasse I-molekyler i viralt infiserte eller transformerte selvceller, noe som fører til at disse reseptorene slutter å sende inhiberingssignalet, som deretter fører til lysis av disse usunne cellene. Fordi naturlige morderceller målretter mot viralt infiserte vertsceller og tumorceller, er hemmende KIR-reseptorer viktige for å lette selvtoleranse.
kir-hemmende reseptorer signaliserer gjennom deres immunoreceptor tyrosin-baserte hemmende motiv (ITIM) i deres cytoplasmatiske domene. Når hemmende kir-reseptorer binder seg til en ligand, blir Deres Itim tyrosinfosforylerte og proteintyrosinfosfataser, inkludert SHP-1, rekrutteres. Inhibering skjer tidlig i aktiveringssignalveien, sannsynligvis gjennom interferens av banen av disse fosfatasene.
Aktiverende Reseptorerrediger
Aktiverende reseptorer gjenkjenner ligander som indikerer vertscelleavvik, inkludert induserte selvantigener (som er markører av infiserte selvceller og inkluderer GLIMMER, MICB og ULBP, som alle er relatert TIL MHC klasse 1 molekyler), endrede selvantigener (MHC klasse I antigener lastet med fremmed peptid) og/eller ikke-selv (patogenkodede molekyler). Bindingen av aktiverende kir-reseptorer til disse molekylene forårsaker aktivering av signalveier som forårsaker AT nk-celler lyser viralt infiserte eller transformerte celler.
Aktiverende reseptorer har ikke immunoreceptor tyrosin-base inhibering motiv (ITIM) karakteristisk for hemmende reseptorer, og i stedet inneholde en positivt ladet lysin eller arginin rester i sitt transmembrane domene (med unntak AV KIR2L4) som bidrar til å binde DAP12, et adaptor molekyl som inneholder en negativt ladet rest samt immunoreceptor tyrosin-baserte aktiveringsmotiver (ITAM). Aktivering av kir-reseptorer inkluderer KIR2DS, KIR2DL OG KIR3DS.
mye mindre er kjent om aktiverende reseptorer sammenlignet med hemmende reseptorer. En betydelig andel av den menneskelige befolkningen mangler aktiverende kir-reseptorer på overflaten av deres nk-celler som et resultat av avkortede VARIANTER AV KIR2DS4 og 2DL4, som ikke uttrykkes på celleoverflaten, hos individer som er heterozygote for KIR-gruppen a haplotype. Dette antyder at mangel på aktivering AV kir-reseptorer ikke er utrolig skadelig, sannsynligvis fordi det er andre familier av aktivering AV nk-celleoverflatereceptorer som binder MHC-klasse i-molekyler som sannsynligvis uttrykkes hos personer med denne fenotypen. Fordi lite er kjent om funksjonen til å aktivere KIR-reseptorer, er det imidlertid mulig at det er en viktig funksjon for å aktivere KIR-reseptorer som vi ennå ikke er klar over.
Aktiverende reseptorer har lavere affinitet for deres ligander enn inhibitoriske reseptorer. Selv om formålet med denne forskjellen i affinitet er ukjent, er det mulig at cytolysen av målceller forekommer fortrinnsvis under forhold der uttrykket av stimulerende MHC klasse I molekyler på målceller er høyt, noe som kan oppstå under virusinfeksjon. Denne forskjellen, som også er tilstede I Ly49, den murine homolog TIL KIR, tipper balansen mot selvtoleranse.
Ekspresjonrediger
Aktiverende OG hemmende kir-reseptorer uttrykkes på nk-celler i usammenhengende, spraglete kombinasjoner, som fører til distinkte nk-celler. IgSF-og CTLR – superfamiliehemmende reseptorer uttrykt på overflaten AV nk-celler uttrykkes hver på en delmengde AV NK-celler på en slik måte at ikke alle klasser av hemmende nk-cellereseptorer uttrykkes på HVER nk-celle, men det er noe overlapping. Dette skaper unike repertoarer AV nk-celler, og øker spesifisiteten SOM NK-celler gjenkjenner viralt infiserte og transformerte selvceller. Ekspresjon AV kir-reseptorer bestemmes hovedsakelig av genetiske faktorer, men nyere studier har funnet at epigenetiske mekanismer også spiller en rolle i KIR-reseptoruttrykk. Aktiverende og hemmende kir-reseptorer som gjenkjenner SAMME KLASSE I MHC-molekyl, uttrykkes for det meste ikke av samme nk-celle. Dette uttrykksmønsteret er gunstig ved at målceller som mangler hemmende MHC-molekyler, men uttrykker aktiverende MHC-molekyler, er ekstremt følsomme for cytolyse.
selv om det første uttrykket av inhibitoriske og aktiverende reseptorer på nk-celler ser ut til å være stokastisk, er det en utdanningsprosess basert på MHC klasse i-alleler uttrykt av verten som bestemmer sluttrepertoaret FOR NK-reseptoruttrykk. Denne utdanningsprosessen er ikke godt forstått. Ulike reseptorgener uttrykkes primært uavhengig av andre reseptorgener, noe som underbygger ideen om at første ekspresjon av reseptorer er stokastisk. Reseptorer uttrykkes ikke helt uavhengig av hverandre, men som støtter ideen om at det er en utdanningsprosess som reduserer mengden tilfeldighet forbundet med reseptoruttrykk. Videre, når ET NK-reseptorgen er aktivert i en celle, opprettholdes uttrykket for mange cellegenerasjoner. Det ser ut til at en viss andel av nk-celler er utviklingsmessig umodne og derfor mangler hemmende reseptorer, noe som gjør dem hyporesponsive til målceller. I den humane føtale leveren er KIR-og CD49-reseptorer allerede uttrykt AV nk-celler, noe som indikerer at minst NOEN KIR-reseptorer er tilstede i FØTALE nk-celler, selv om flere studier er nødvendig for å underbygge denne ideen. Selv om induksjonen AV NK-reseptoruttrykk ikke er fullt ut forstått, fant en studie at humane stamceller dyrket in vitro med cytokiner utviklet SEG til NK-celler, og mange av disse cellene uttrykte CD94 / NKG2A-reseptorer, EN CTLR-reseptor. Videre var DET lite ELLER ingen kir-reseptoruttrykk i disse cellene, så ytterligere signaler er tydelig påkrevd for KIR-induksjon.
balansen mellom effektivt forsvar og selvtoleranse er viktig for funksjonen AV nk-celler. DET antas AT nk-celle selvtoleranse reguleres av den pedagogiske prosessen med reseptoruttrykk beskrevet ovenfor, selv om den eksakte mekanismen ikke er kjent. Den» minst en » hypotesen er en attraktiv, men ennå ikke fullt begrunnet, hypotese som forsøker å forklare hvordan selvtoleranse er regulert i utdanningsprosessen. Denne hypotesen sier AT nk-cellens repertoar er regulert slik at minst en hemmende reseptor (enten Av IgSF eller CTLR-superfamilien) er tilstede på hver nk-celle, noe som vil sikre selvtoleranse. Effektivt forsvar krever et motsatt mønster av reseptoruttrykk. Co-ekspresjonen av MANGE MHC-spesifikke reseptorer av NK-celler er disfavored, sannsynligvis fordi celler som co-express reseptorer er mindre i stand til å angripe viralt infiserte eller transformerte celler som har nedregulert eller mistet ett MHC-molekyl sammenlignet MED NK-celler som co-express reseptorer i mindre grad. Minimering av samuttrykk er derfor viktig for å montere et effektivt forsvar ved å maksimere responsfølsomheten.
