Bakgrunn
I de fleste av de tre tiårene etter den første beskrivelsen i 1960 ble Kingella kingae ansett som en sjelden årsak til menneskelig sykdom som bare sjelden ble isolert fra pasienter med skjelettinfeksjoner og endokarditt . Men siden tidlig på 1990-tallet, forbedringer i kultur teknikker og molekylære deteksjonsmetoder, sammen med den økende kjennskap til kliniske mikrobiologi laboratorier med sin identifikasjon, har vist at det er betydelig viktigere enn tidligere antatt, spesielt hos spedbarn og små barn . Det er nå anerkjent som en hyppig årsak til bakteriemi og osteoartikulære infeksjoner hos barn under fire år , og har vært forbundet med noen tilfeller av raskt progressiv, komplisert endokarditt og, om enn sjelden, tilfeller av lungebetennelse, meningitt, okulære infeksjoner, perikarditt og peritonitt . Det er også rapporter om utbrudd Av k. kingae infeksjoner i barnehager .
til tross for dette er imidlertid det pediatriske samfunnet fortsatt stort sett uvitende om eksistensen av denne organismen. Målet med denne gjennomgangen er derfor å oppsummere dagens kunnskap om epidemiologi, overføring, klinisk presentasjon, diagnose og behandling Av k. kingae-infeksjoner hos barn. PubMed ble brukt til å søke etter alle studiene som ble publisert de siste 15 årene med nøkkelordene: «Kingella kingae» og «barn»eller » pediatrisk». Mer enn 200 artikler ble funnet, men bare de som ble publisert på engelsk eller som ga bevisbaserte data, ble inkludert i evalueringen.
Diskusjon
patogenet og dets identifikasjon
K. kingae er en fakultativ anaerob, β-hemolytisk, Gram-negativ organisme som er vanskelig å identifisere i rutinemessige faste kulturer av blod eller kroppsvæsker som synovialvæske eller beneksudater, da det er isolert i mindre enn 10% av virkelig positive tilfeller. Imidlertid er det rapportert signifikant flere tilfeller når ekssudater inokuleres i aerobe blodkultur hetteglass, spesielt når de positive prøvene er subkulturert på en blodagarplate av tryptikase soya agar med 5 % saueblodhemoglobin eller sjokoladeagar. Dette behovet for spesifikke kulturteknikker forklarer hvorfor etiologien til En rekke invasive sykdommer på Grunn Av k. kingae (spesielt septisk leddgikt og osteomyelitt hos små barn) ikke ble identifisert, og dermed førte til definisjonen av «kultur-negative beininfeksjoner av ukjent opprinnelse».
Det er enda vanskeligere å identifisere K. kingae i dyrkede pharyngeal prøver på grunn av sin relativt langsomme vekst og høy tetthet av bosatt bakterieflora, selv om dette kan overvinnes ved å bruke et selektivt medium bestående av blod-agar med tilsatt vancomycin for å hemme veksten av konkurrerende flora .
den beste måten å oppdage k. kingae er de nylig utviklede nukleinsyreforsterkningsanalysene fordi de ikke bare er betydelig mer følsomme enn kultur, men også reduserer tiden som trengs for bakteriell identifikasjon fra 3-4 dager til noen få timer. De gjør det også mulig å bruke pharyngeal sekresjoner for å diagnostisere invasive k. kingae invasive infeksjoner, som beskrevet Av Ceroni et al. who brukte en polymerasekjedereaksjon (PCR) for å identifisere etiologien Til en k. kingae osteoartikulær infeksjon fra pharyngeal swabs . De fant at metoden var 100% følsom og 90,5% spesifikk, og dermed gjorde en negativ vattpinne tilstrekkelig til å utelukke K. kingae-infeksjon og rask mer invasive diagnostiske tiltak. Men K. kingae deteksjon i oropharynx av et barn med osteoartikulær infeksjon er ikke et ubestridelig bevis på sykdommens etiologi fordi transporthastigheten til organismen blant pediatriske pasienter er rundt 10-12 % .
videre har molekylær typing av isolater avslørt genomisk heterogenitet hos k. kingae-arter, og gjort det mulig å studere den mulige sammenhengen mellom de genetiske egenskapene til de forskjellige stammene og deres tendens til å forårsake invasiv sykdom, samt forholdet mellom antibiotikaresistens og genotypefordeling. En av de mest brukte molekylære teknikkene er forsterkning og sekvensering av polymorfismer av rtxA-genet, som er involvert i produksjonen av et protein som tilhører RTX-toksinfamilien som har vært assosiert Med virulensen Av K. kingae i den grad forstyrrelse av RTX-locus fører til tap av cytotoksisitet for respiratoriske epitel -, synovial-og makrofagcellelinjer . Videre, Når Chang et al. infiserte rotter Med K. kingae stamme PYKK081 og dens isogene rtxA-mangelfull stamme KKNB100, fant de at PYKK081 forårsaker en dødelig sykdom preget av raskt vekttap, bakteriemi, dannelse av nekrotiske abdominale lesjoner og signifikant histopatologi i tymus, milt og benmarg, MENS KKNB100 var mindre giftig og ikke induserte vekttap, bakteriemi eller histopatologiske endringer. I tillegg hadde dyrene injisert MED KKNB100 signifikant høye sirkulerende hvite blodlegemer (WBC) teller, mens tellingene av rotter injisert MED PYKK081 var lik de som ble registrert i de uinfiserte kontrollene .
bruken av pulserende feltelektroforese (PFGE) har gjort det mulig å fastslå at et antall Av K. kingae kloner som er relativt ofte isolerte asymptomatiske bærere (A, C, G, J, M, R, T og U) spiller en marginal rolle i å bestemme invasive infeksjoner, mens kloner B, H, K, N og P er signifikant oftere assosiert med utviklingen av sykdommen . Dette antyder at de mer invasive stammene kan fjernes raskere fra luftveiene, og at deres utholdenhet kan kreve en annen biologisk spesialisering. Det ble også funnet at hver av de virulente kloner kan være ansvarlig for en veldefinert sykdom som klon K var signifikant assosiert med bakteriemi, klon N med skjelettsystemet infeksjoner, og klon P med bakteriell endokarditt .
det ble opprinnelig vist At K. kingae-isolater var nesten alltid mottakelige for de fleste antibiotika som rutinemessig administreres til barn med mistanke om bakteriemi eller skjelettinfeksjoner, inkludert penicillin, ampicillin, andre og tredje generasjons cefalosporiner, makrolider, rifampicin, co-trimoxazol, ciprofloxacin, tetracyklin og kloramfenikol, mens oksacillin, clindamycin og daptomycin ikke var veldig effektive, og trimetoprim og glykopeptidantibiotika hadde ingen aktivitet i det hele tatt . Imidlertid motstand Av K. kingae til β-laktamantibiotika har nylig blitt rapportert gjentatte ganger, selv om prisene varierer mye fra land til land: Basmaci et al. screenet 778 isolater Fra Island, USA, Frankrike, Israel, Spania og Canada for β-laktamaseproduksjon, og fant at de franske, spanske og Kanadiske isolatene var negative, mens 28,6 % Av De Islandske, 25,0 % Av De Amerikanske og 11% Av De Israelske isolatene var positive . Fordelingen av β-laktam antibiotikaresistens blant invasive og bærende organismer er ennå ikke nøyaktig definert, Men Yagupsky et al. funnet enzymproduksjon i 1,1 % av invasive organismer og 15,4 % av de bærende organismer oppdaget i en prøve av 619 k. kingae isolater Fra Israel . DETTE funnet syntes å være bekreftet av PFGE-studiene av genotypisk klonalitet av stammene fordi β-laktamaseproduksjon var begrenset til bare fire av de 73 identifiserte klonene (33 i invasive og 56 i bæreisolater), og disse fire var vanlige blant de transporterte stammene, men sjeldne blant de invasive stammene . Imidlertid Basmaci et al. fant at Alle Deres Amerikanske og Islandske β-laktamase-positive isolater tilhørte den viktigste internasjonale invasive PFGE-klonen K / MLST ST-6, og var forskjellige fra de fire genetisk urelaterte Israelske β-laktamaseproduserende klonene . Tilstedeværelsen av enzymet i isolatene som tilhører den store verdensomspennende invasive K. kingae-klonen fremhever mulig spredning av β-laktamresistens, og understreker viktigheten av rutinemessig testing av Alle k. kingae kliniske isolater for β produksjon.
Transport og overføring
Asymptomatisk kolonisering av øvre luftveier Av K. kingae er ekstremt vanlig hos barn som erverver smittestoffet etter seks måneders levetid ; deretter har forekomsten av kolonisering en tendens til å synke til 10-12% til slutten av det andre året før den gradvis avtar til svært lave nivåer hos eldre barn og voksne (Tabell 1). Dette antyder at forsvinningen av vertikalt overført immunitet og større sosialisering av barn i alderen mer enn seks måneder øker risikoen for kolonisering, mens progressiv immunologisk modning og / eller akkumulativ kjennskap Til k. kingae-antigener som følge av mukosal kolonisering fører til oppkjøp av tilstrekkelig immunitet for å utrydde organismen fra svelget hos eldre mennesker. Dette ser ut til å bli bekreftet av resultatene av en studie designet For å evaluere dynamikken Til K. kingae antistoffnivåer i barndommen, som viste at gjennomsnittlig IgG-nivå er høyt i en alder av to måneder, reduseres gradvis til 6-7 måneder (tiden med laveste konsentrasjoner), forblir lav til 18 måneder, og øker deretter .
Transport Kan være kontinuerlig i uker eller måneder, eller intermitterende som vist av funnene fra en 11 måneders longitudinell studie av barn i Alderen 19-48 måneder som går på et barnehage I Israel : omtrent 73% bar organismen minst en og en halv bar den i minst to måneder i oppfølgingsperioden. Videre var koloniseringen størst i løpet av senvinteren og våren, og karakteristisk involvert oropharynx fordi K. kingae nesten aldri ble funnet i nasopharynx .
Koloniserte barn er hovedårsaken til spredning av patogenet. Dette ble foreslått av det faktum at kolonisasjonsraten er betydelig høyere hos barn som går på barnehager enn i den generelle befolkningen i samme alder, og ble bekreftet av en komparativ genetisk analyse Av kultiverte k. kingae isolert fra koloniserte barn og deres søsken og lekekamerater som tydelig avslørte de uutslettelige genotypeprofilene av stammene identifisert i begge grupper . Selv om det er asymptomatisk hos de aller fleste barn, er kolonisering en forutsetning for sykdomsutvikling, og genotypisk identiske isolater har blitt gjenfunnet fra svelget og blodbanen hos pasienter med invasive k. kingae-infeksjoner . På grunnlag Av disse funnene er det ikke overraskende at En rekke utbrudd Av k. kingae sykdom har vært forbundet med barnehager : i alle disse tilfellene, uvanlig høy K. kingae kolonisering priser ble funnet blant asymptomatiske deltakere, og alle faryngeale isolater oppdaget i klasserommene var genetisk identiske med de som ble identifisert hos pasienter .
Kliniske manifestasjoner
patogenesen av invasiv K. kingae-infeksjon er ennå ikke definert,men noen data synes å indikere at penetrasjonen foretrekkes av en samtidig virusinfeksjon som kan skade orofaryngeal mucosa. Stomatitt og symptomer på luftveisinfeksjon er vanlig hos pasienter Med K. ingaek sykdom . Patogenet ble isolert fra blodet av fire av 29 pasienter med primær herpetic gingivostomatitt , og det har blitt antydet at det etter penetrasjon kan utvikle seg til nedre luftveier eller invadere blodbanen og deretter nå skjelettsystemet, hjertet eller andre deler av kroppen .
Invasiv infeksiøs K. kingae-sykdom utvikler seg vanligvis hos yngre og ellers friske barn, og aldersfordelingen er lik den hos barn med vogntog. Nesten 90% av de rapporterte tilfellene har forekommet hos barn i alderen <5 år, og 60% hos de i alderen < 2 år . Som i tilfelle av invasive Streptococcus pneumoniae-og Neisseria meningitidis-infeksjoner , er invasive k. kingae-infeksjoner vanligere hos menn .
I de fleste tilfeller oppdages k. kingae bakteriemi samtidig med infeksjoner i skjelett -, kardiovaskulære, respiratoriske eller sentrale nervesystemer; imidlertid har okkult bakteriemi blitt diagnostisert i en rekke tilfeller, hvorav noen var preget av et makulopapulært utslett som ligner de som er sett hos pasienter med disseminert meningokokksykdom . Det Faktum At K. kingae er identifisert i blodet av svært få pasienter med fastslått invasiv infeksjon, selv når følsomme og spesifikke molekylære metoder brukes, antyder at varigheten av bakteremi vanligvis er kort .
den hyppigste kliniske manifestasjonen av invasiv k. kingae-infeksjon er osteoartikulære infeksjoner , Og K. kingae er den vanligste årsaken til slike infeksjoner hos barn i alderen mellom seks måneder og fire år: en nylig molekylær studie Av Ceroni et al. fant at 82 % av ledd-eller bein aspirater av barn i alderen < 4 år med osteoartikulær infeksjon var positive . I motsetning til ledd-eller beininfeksjoner som skyldes andre bakterielle patogener( hovedsakelig Staphylococcus aureus), som vanligvis har et alvorlig klinisk bilde, er osteoartikulære k. kingae-infeksjoner generelt preget av milde til moderate kliniske og radiologiske manifestasjoner, og en begrenset biologisk inflammatorisk respons . Ceroni et al. observert at færre enn 15% av barna var febrile, 39 % hadde normale C-reaktivt protein (CRP) nivåer, og bare 9 % hadde høye WBC teller; Dubnoz-Raz et al. fant feber hos 25 % av pasientene, ET WBC-tall på >15 000 / mm3 på bare ca 50%, OG CRP-nivåer innenfor det normale området hos 22 % . Disse funnene førte til utviklingen av en algoritme for pålitelig prediksjon Av k. kingae-etiologien av en osteoartikulær sykdom hos yngre barn som inkluderer en kroppstemperatur på < 38 °C, CRP-nivåer på < 55 mg / L, ET WBC-tall på <14 000 / mm3 og bånd på < 150 / mm3 . Imidlertid er muligheten for å forutsi osteoartikulære k. kingae-infeksjoner på grunnlag av milde kliniske symptomer og akuttfasereaktanter omstridt og fortsatt kontroversielt.
Septisk artritt er hovedsakelig diagnostisert i de store vektbærende leddene, med synovialvæske WBC-tall på < 50 000 / mm3 hos ca. 25% av pasientene, og understreker dermed deres dårlige inflammatoriske respons . Det begrensede kliniske beviset På septisk artritt på Grunn Av k. kingae kan imidlertid forhindre en rask diagnose i visse tilfeller, og dermed føre til økt risiko for større sykelighet på grunn av forsinket behandling. K. kingae septisk leddgikt i hoften er et godt eksempel fordi det kan være umulig å skille det fra forbigående synovitt på rent klinisk grunnlag. I et forsøk på å forbedre identifikasjonen av septisk leddgikt i hoften, Kocher et al. utviklet en spesifikk algoritme basert på kliniske variabler (kroppstemperatur ved opptak og nektet å bære vekt) og laboratoriedata (WBC-teller og erytrocytsedimenteringshastighet ) som tillater sannsynlig utelukkelse av septisk leddgikt når WBC-teller og ESR er innenfor normalområdet, er det liten eller ingen feber, og det er ingen påviselige vektbærende problemer . Men selv om algoritmen kan være gyldig i tilfelle av septisk artritt på grunn Av andre bakterier , kan den ikke brukes I Tilfelle Av K. kingae sykdom der alle eller noen av variablene overlapper de som finnes i forbigående synovitt og variasjon mellom laboratorier kan påvirke resultatene . Osteomyelitt involverer hovedsakelig de lange beinene, men påvirker også ofte bein som vanligvis ikke er infisert av andre organismer, som calcaneus, talus, brystben og krageben .
Spondylodiscitis er en annen ganske hyppig klinisk manifestasjon Av k. kingae-infeksjon . Som osteomyelitt og septisk artritt, er spondylodiscitis skyldes k. kingae hovedsakelig diagnostisert hos barn i alderen mellom seks måneder og fire år . Lumbale intervertebrale mellomrom påvirkes oftest av milde til moderate tegn og symptomer.
Endokarditt Er den mest alvorlige manifestasjonen Av k. kingae-infeksjon. Det oppstår vanligvis hos barn som er litt eldre enn de som lider av osteoartikulære infeksjoner, og i motsetning til osteomyelitt og septisk leddgikt, ledsages av høy feber og en signifikant økning i nivåene av akuttfasereaktanter . Per juli 2014 hadde totalt 42 pasienter med K. kingae endokarditt blitt beskrevet i litteraturen , hvorav minst 20% var i alderen > 4 år. Ved presentasjonstidspunktet hadde de fleste pasientene en kroppstemperatur på > 39 °c, og gjennomsnittlig ESR-og CRP-nivå var henholdsvis 60,4 mm/t og 12,5 mg / dL. Valvulær sykdom var relativt hyppig, spesielt hos eldre barn, selv om bare et mindretall tidligere hadde blitt diagnostisert med medfødt hjertesykdom. Imidlertid er Det mest alvorlige problemet Forbundet Med k. kingae endokarditt fremveksten av emboliske komplikasjoner som kan føre til alvorlige nevrologiske konsekvenser, som har oppstått i 13 av de 42 beskrevne tilfellene: de hyppigste er slag (77 %) og meningitt (46 %), som har ført til død av fire pasienter (10 %) . Andre komplikasjoner Av k. kingae endokarditt inkluderer valvulær insuffisiens, kardiogent sjokk, lungeinfarkt og paravalvulære abscesser .
Andre infeksjoner som de som involverer nedre luftveier, sentralnervesystemet og øyet er sjeldne . Spesielt synes meningitt å være forskjellig fra De vanligste k. kingae-infeksjonene fordi det i stedet for å bli diagnostisert hos yngre barn, hovedsakelig har skjedd hos ungdom .
Tabell 2 oppsummerer de viktigste kliniske presentasjonene.
Prognose og behandling
De fleste k. kingae-infeksjoner er mottakelige for de fleste orale og parenterale antibiotika som vanligvis forskrives til unge feberbarn, og selv om noen invasive β-laktamaseproduserende stammer er resistente mot β-laktamantibiotika og krever hensiktsmessig monitorering, ser de ikke ut til å gi den endelige prognosen for k. kingae invasive sykdommer. Følgelig, selv om ingen komparativ kontrollert studie har blitt publisert, og det ikke er mulig å fastslå den beste antibiotikatilnærmingen, har de fleste invasive sykdommer på Grunn Av k. kingae et godartet klinisk kurs når de er tilstrekkelig diagnostisert. Imidlertid er diagnostiske forsinkelser og sykehusopptak svært vanlige. Skjelettinfeksjoner gjenopprettes vanligvis uten følgesykdommer, forutsatt at de behandles umiddelbart og hensiktsmessig, inkludert spondylodiscitt, selv om vedvarende innsnevring av intervertebralområdet kan forbli . Det eneste unntaket er endokarditt, hovedsakelig på grunn av dets emboliske komplikasjoner, hvorav den vanligste er hjerneinfarkt . Derfor, når Diagnosen K. kingae endokarditt mistenkes eller fastslås, anbefaler helsemyndighetene rask bruk av passende laboratoriemetoder for å få informasjon om antimikrobiell følsomhet så raskt som mulig . Ifølge den kliniske presentasjonen kan førstelinjeterapi som vanligvis brukes til osteomyelitt, septisk leddgikt eller endokarditt anbefales, og deretter, Hvis K. antimikrobiell behandling kan optimaliseres i henhold til resultatene fra den antimikrobielle følsomhetstesten hvis tilgjengelig eller ved bruk av andre – eller tredjegenerasjons cefalosporin.
et fortsatt uløst problem er hvordan man skal håndtere utbrudd Av k. kingae-infeksjon, men det har blitt foreslått at profylaktiske antibakterielle stoffer kan administreres for å forhindre ytterligere sykdomsfall. Som det har blitt funnet at rifampicin, som er spesielt aktiv mot K. kingae, utskilles i spytt og når høye konsentrasjoner i øvre luftveier mucosa, og har vært effektiv i å utrydde andre invasive faryngeale kolonisatorer Som Haemophilus influenzae type b og Neisseria meningitidis, har det blitt foreslått at det skal gis i en dose på 10 mg / kg to ganger daglig i to dager, alene eller i kombinasjon med amoxicillin 80 mg / kg / dag i to eller fire dager . Den systematiske bruken av rifampinprofylakse forblir imidlertid et emne for debatt fordi resultatene ikke alltid har vært tilfredsstillende som utryddelse Av K. kingae ble oppnådd hos bare noen av de behandlede barna, eller ny kolonisering med samme stamme ble observert noen uker senere . Dette var ikke på grunn av bakteriell motstand, men dukket opp i det minste delvis på grunn av dårlig overholdelse. Videre støttes bruken av antibiotikaprofylakse av det faktum at ingen ytterligere tilfeller av invasiv k. kingae-sykdom ble diagnostisert i de berørte barnehagene, selv når noen få barn fortsetter å bli kolonisert av den invasive k. kingae-stammen . Likevel oppdager et utbrudd Av K. kingae infeksjon er fortsatt vanskelig, hovedsakelig på grunn Av den lave frekvensen Av k. kingae testing. Det har blitt foreslått at en algoritme for å undersøke Og håndtere klynger av invasive k. kingae-infeksjoner i barnehager ville være nyttig, men de mange kontroversielle områdene av intervensjon og inkludering av genetiske analyser for å veilede ledelsen gjør bruken spesielt vanskelig i geografiske områder der det ikke er passende laboratoriefasiliteter.
