Innledning
Natriuretiske peptider (NP) er en familie av hormoner som deler lignende kjemisk struktur og biologisk funksjon, med relevante effekter i kardiovaskulær (CV) fysiologi og patologi. Den klassiske fysiologiske rollen TIL NP inkluderer fremme av renal utskillelse av natrium og vann, noe som bidrar til blodtrykksregulering. I tillegg utøver NP også autokrine og parakrine handlinger i sirkulasjonen, nemlig vasodilasjon gjennom avslapping av vaskulære muskelceller, anti-fibrotiske og anti-proliferative effekter og regulering av renin, progesteron, endotelin og vasopressin sekresjon.1
I forhold til akutt eller kronisk volumoverbelastning kan NP ha en viktig rolle som motregulerende hormoner som kompenserer effekten av vasokonstriktor-mitogen-natriumholdende hormoner, frigjort av sympatisk nervesystem og renin–angiotensin–aldosteronsystemet, noe som bidrar til vedlikehold av sirkulasjonshomeostase.2 I Tillegg har NP tidligere vært implisert som mulige mediatorer for den integrerte responsen på funksjonelt nyremassetap, med en tydelig medvirkende rolle, både avhengig av graden av nyresvikt og tiden som er gått fra begynnelsen av nyrefunksjonsnedgangen.
sykdomstilstanden forbundet med de høyeste sirkulerende nivåene AV NP er nyresvikt.3 i denne innstillingen kan økte NP sirkulerende nivåer ikke lineært tolkes som et uttrykk for aktivering AV NP-systemet, som observert i sammenheng med venstre ventrikulær (LV) veggspenning forbundet med hjertesvikt (HF) eller volumoverbelastning. Faktisk har tidligere bevis fra en rekke studier antydet at plasmatiske nivåer AV NP kan reguleres både av syntese / hjertefrigivelse AV NP og ved fjerning av peptidene fra sirkulasjonen.4,5 SOM en konsekvens må NP sirkulerende nivåer hos pasienter med signifikant nyresvikt tolkes i lys av alvorlighetsgraden av nyresvikt, og et høyere kuttpunkt forventes som kronisk nyresykdom (CKD) stadium fremskritt.
målet med dette arbeidet er å vurdere NP-systemets rolle i den adaptive responsen på nyrefunksjonstap og å adressere den kliniske nytten AV sirkulerende np-nivåer ved BEHANDLING AV CV hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Natriuretisk peptidsystem
Natriuretiske peptider spiller en viktig rolle i opprettholdelsen av natrium-og kroppsvolumhomeostase og i moduleringen av de proliferative og fibrotiske responsene.6,7 Fire medlemmer AV np-familien har blitt beskrevet så langt, alle deler en felles 17-aminosyre ringstruktur. Atrial NP (ANP) produseres i hjerteatria og utskilles som respons på økt atriell veggspenning.8 b-type natriuretisk peptid (BNP) syntetiseres som et aminosyreforløperprotein (pro-BNP) og frigjøres fra ventriklene som respons på økt ventrikulær veggspenning.9 på sekresjon spaltes pro-BNP-hormonet i et 1: 1 equimolært forhold til et 32-aminosyre C-terminalt fragment (BNP) som er biologisk aktivt og et 76-aminosyre N-terminalt fragment (N-terminal pro-BNP – nt-pro-BNP), som er biologisk inaktivt. Sammenlignet MED BNP har NT-pro-BNP fordelen av å ha lengre plasmahalveringstid og lavere biologisk variasjon.10 Det finnes to typer C-TYPE NP (CNP): en 22-aminosyreform, mer potent og utskilt i sentralnervesystemet og endotelvev som respons på skjærspenning; og en 52-aminosyreform.11 Alle DISSE TYPER NP kan påvises i humant plasma. D-type NP (DNP) finnes i giften til grønn mamba slange, og den primære stimulansen og hovedfunksjonen er fortsatt ukjent hos mennesker.12
b-type natriuretisk peptid
B-type natriuretisk peptid ble opprinnelig isolert i ekstrakter fra svinehjerne i 1988, men ble raskt anerkjent for å være i stor grad syntetisert og frigjort fra ventriklene som respons PÅ LV-veggspenning.13 BNP utøver de fleste av sine cellulære effekter ved aktivering av transmembran guanylylcyklase, natriuretisk peptidreseptor-A (NPR-A).14 en annen natriuretisk peptidreseptor, natriuretisk peptidreseptor-C (NPR-C), er blottet for guanylcyklaseaktivitet og er ansvarlig FOR np internalisering og nedbrytning.15 NPR-C kan imidlertid ikke opptre utelukkende som en clearance reseptor, men kan også ulovlige fysiologiske funksjoner gjennom hemming av adenylylcyklase signaltransduksjonssystem, forstyrrer de cellulære mekanismer som er involvert i regulering av cellevekst.15
Økte sirkulerende NIVÅER AV BNP kan observeres i flere sykdomstilstander og tolkes generelt som et uttrykk for aktiveringen AV NP-systemet. Imidlertid reguleres plasmakonsentrasjonen av BNP samtidig både av syntesehastigheten og frigjøringen AV NP og av fjerningshastigheten av peptidene fra sirkulasjonen.16 clearance av BNP involverer to veier: enzymatisk nedbrytning ved nøytral endopeptidase og reseptormediert endocytose etterfulgt av lysosomal nedbrytning via NPR-C.6 Til Tross for at den relative betydningen av disse to mekanismene ved fjerning AV NP fra sirkulasjonen fortsatt er kontroversiell, har DET tidligere blitt vist I NPR-C knockout-mus at fraværet av denne clearance-mekanismen er forbundet med signifikant forlenget plasmatisk halveringstid for eksogen BNP.17 i Tillegg kan moduleringen av målorganreseptoruttrykk være avgjørende for lokal biotilgjengelighet AV NP, og ved denne mekanismen spiller en viktig rolle i den regionale kontrollen AV NP-systemaktiviteten. Lokale TILTAK av NP kan derfor begrenses både ved økt npr-C renal ekspresjon og / eller VED STATENS VEGVESEN nedregulering. I samsvar med dette har flere bevislinjer antydet at resistens mot NP relatert til endringer i nyreuttrykket AV NPR-A delvis kan forklare vedlikehold av volumutvidelse (VE) ved ødemdannelsesforhold, nemlig ved kongestiv HF.18,19
hos normale individer frigjøres NT-pro-BNP kontinuerlig fra hjertet og kan måles i plasma, i ekvivalente konsentrasjoner med BNP. Men hos pasienter MED LV dysfunksjon, ved mekanismer som ennå ikke er avklart, er nt-pro-BNP-konsentrasjonen systematisk høyere enn BNP. Basert på dette, noen forfattere argumentere FOR AT nt-proBNP plasmatic nivåer kan være en bedre markør FOR HF progresjon.20
BNP og tilpasning til funksjonelt nyremassetapuninefrektomi
fjerning av en enkelt nyre stimulerer umiddelbart veksten og funksjonen av restmassemassen. Denne akutte kompenserende respons gjenkjennes i løpet av de første dagene etter unilateral nefrektomi (Unx) og er karakterisert ved en økning i elektrolyttutskillelse, en svak reduksjon i minuttvolum og forbigående ØKNING I BLODTRYKKET.21 noen uker senere observeres en tidsavhengig økning i både systolisk og diastolisk BLODTRYKK, sammen med en vedvarende reduksjon i natriuretisk respons på VE, noe som tyder på at den relative rollen til natriuretiske systemer i kontrollen av natriumbalansen kan variere overtid.22
Atrielt natriuretisk peptid har tidligere vært implisert som en mulig mediator for den akutte renale responsen på kontralateral renal ablasjon. Faktisk har tidligere studier dokumentert en undertrykt natriuretisk respons På Unx i en rottemodell av redusert ANP-frigivelse oppnådd ved høyre atriell appendektomi.23 betydningen AV np-systemet ved regulering av natriumbalanse som respons på ensidig renal ablasjon ble også forsterket ved observasjon av nedsatt renal natriumutskillelsesrespons etter blokkering av sirkulerende ANP av monoklonale antistoffer i en dyremodell Av Unx.24 BNP-rollen, den selektive nyremoduleringen av både effektor (NPR-A) OG clearance (NPR-C) NPR OG, enda viktigere, tidsforløpet av disse endringene etter Unx ble nylig beskrevet i en rottemodell av uninefrektomi.25 i denne studien foreslo renal oppregulering av NPR-a kombinert med nedregulering av NPR-C at det renale np-systemet kan være en viktig mediator for den langsiktige reguleringen av salt-og vannbalanse, ekstracellulært væskevolum og BP etter Unx, noe som delvis motvirker den stumpe aktiviteten dokumentert i andre neuro-humorale natriuretiske systemer.26 i Tillegg ble det foreslått at de lokale endringene I npr-C-ekspresjon i renal medulla Hos Unx-rotter, noe som resulterer i redusert ekspresjon av denne reseptoren, kunne fungere som en medvirkende faktor for kompenserende vekst observert etter ensidig renal ablation, og støtter EN viktig rolle AV NP i kompenserende respons observert etter Unx. Likevel er den nøyaktige funksjonen TIL np-systemet i reguleringen av den adaptive responsen på ensidig renal massablation fortsatt å bli fullstendig avklart.
Kronisk nyresykdom
VED CKD ble en økning I NP sirkulerende nivåer observert og implisert i kompensatorisk økning i glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) og i reduksjon av natriumreabsorpsjon, både under normale og saltfylte forhold.27 SELV OM CKD ofte er forbundet med forstyrrelser I CV-hemodynamikk, er mekanismene som er ansvarlige for økningen AV np-sirkulerende nivåer i denne tilstanden fortsatt å bli belyst. Faktisk ble en økning i SIRKULERENDE NIVÅER AV BNP tidligere beskrevet hos normale eldre personer i fravær av hjertesvikt, og dette ble tilskrevet en reduksjon i renal clearance av NP.28,29 i tillegg har nyresvikt i seg selv også vist seg å påvirke de plasmatiske nivåene AV BNP, en tilstand som ikke signifikant endres ved renal erstatningsterapi, nemlig peritonealdialyse (PD).30,31
det er ikke helt avklart om høyden I np plasmatiske nivåer i CKD reflekterer en aktivering av systemet og effektivt resulterer i målorganstimulering. Dette er et spørsmål av stor betydning gitt at betydelige økninger av plasma NP hos pasienter med CKD fører til en beskjeden natriuretisk respons sammenlignet med normale kontroller eller til glomerulonefritiske pasienter med godt bevart nyrefunksjon.32 i Tillegg ble EFFEKTENE AV NP på glomerulær hemodynamikk foreslått å forekomme uavhengig av de som er relatert til reduksjon av natriumreabsorpsjon i nyretubuli, 33 som innebærer en fremtredende rolle for målorganreseptoruttrykk i kontrollen av systemaktivitet.
Bevis for at moduleringen av målorganreseptoruttrykk kan være avgjørende for lokal biotilgjengelighet AV NP ved CKD, og ved denne mekanismen spiller en viktig rolle i den regionale kontrollen AV NP – systemaktiviteten, ble forsterket i en eksperimentell modell av nyreinsuffisiens indusert av ¾ nefrektomi ( ¾ ). I denne studien var BP-økning og nedsatt natriuretisk respons på VE hos ¾ assosiert med en tidlig og tidsavhengig økning i SIRKULERENDE BNP-nivåer, i fravær av hjertesvikt. Disse endringene ble ledsaget av en tidlig, selektiv og vedvarende nedsatt ekspresjon AV NPR-A i nyremargen sammen med en oppregulering AV NPR-C i nyrebarken, noe som tyder på en distinkt modulering Av NPRs i restnyren som kunne definere en mulig mekanisme FOR np-resistens ved CKD.34 Dette kan bidra til å forklare noen av de skuffende resultatene som ble observert både ved np-infusjon i nyrebeskyttelsen mot toksinindusert nyresvikt og ved bevaring av nyrefunksjon hos pasienter med dekompensert hf35, 36 og begrense klinisk bruk AV NP ved behandling av kardio-nyresvikt.
Klinisk nytte AV BNP og nt-pro-BNP ved kronisk nyresykdom
Flere studier hos pasienter med HF viste AT BNP-sekresjon fra ventrikulære myocytter øker i forhold til graden av dysfunksjon og underbygget bruken av disse peptidene i diagnose, screening, prognose og overvåking av behandling av pasienter med CV-tilstander.37,38 faktisk synes terapier som tar Sikte på å redusere de kliniske manifestasjonene AV HF å virke primært gjennom mekanismer som er knyttet til endringer i NP-nivåer, slik at klinikeren kan veilede terapi og justere behandlingen for å oppnå et plasmatisk nivå av disse midlene under en kritisk verdi. Ved nyresvikt er NPS rolle som hemodynamiske biomarkører imidlertid ikke enkel.
np plasmatic nivåer og nyrefunksjon
Nyrefunksjon påvirker plasmatic nivåer av BÅDE BNP og NT-pro-BNP. Faktorene som er ansvarlige for forhøyede nivåer AV NP i CKD, er ikke fullstendig klarlagt, men den reduserte nyreclearance av disse peptidene er kanskje ikke den viktigste operasjonsmekanismen.39 Alternative forklaringer inkluderer muligheten for redusert nyreresponsivitet som tilskrives reduksjon i funksjonell nyremasse, redusert second messenger-produksjon og redusert fjerning AV np av clearance-reseptoren i nyrevevet.40 noen bevis som støtter noen av disse mekanismene, er allerede behandlet i dette papiret. Til tross for dette antyder vekten av bevis samlet så langt at økningene i NP observert ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon hovedsakelig kan være relatert til en motregulerende respons rettet fra hjertet til nyrene, som støtter bruken av disse midlene som potensielle markører FOR lv remodeling hos CKD-pasienter.41
np sirkulerende nivåer og hjertedysfunksjon ved nyresvikt
nyere bevis tyder på at sirkulerende BNP-nivåer sterkt reflekterer lv endediastolisk veggspenning både hos pasienter med systolisk og diastolisk hjertesvikt, en korrelasjon opprettholdt selv i nærvær av signifikant nyresvikt.42 faktisk viste studier utført med både hemodialyse (HD) og PD-pasienter at BNP sirkulerende nivåer opprettholdt en signifikant potensiell verdi for å oppdage lv hypertrofi og utelukke systolisk dysfunksjon i denne populasjonen.43,44 til tross for dette er nyrefunksjonen systematisk identifisert som en viktig konfunderende faktor i tolkningen av forhøyet BNP og nt-pro-BNP og en potensiell begrensning i dagens nytte AV NP i CKD-populasjonen.45 faktisk er det tidligere rapportert om en økning I BNP plasmatiske nivåer på omtrent 200pg/ml hos pasienter med redusert kreatininclearance i fravær av hjertedysfunksjon30, mens nt-pro-BNP referanseverdier på 1200pg / ml er anbefalt i denne populasjonen.39 Følgelig, SOM CKD stadium fremskritt et høyere cutpoint av DISSE NP er underforstått. Nt-pro-BNP plasmatic nivåer synes å ha en sterkere sammenheng MED GFR og være mer påvirket av normal aldersrelatert nedgang i nyrefunksjon enn sirkulerende BNP nivåer.40 av den grunn taler noen forfattere for at under en GFR på 60 ml/min/1, 73m2 og hos eldre, bør nt-pro-BNP plasmatiske nivåer brukes forsiktig.
np plasmatic nivåer i sluttstadiet nyresykdom på dialyse
EFFEKTEN AV HD på BÅDE BNP og nt-pro-BNP plasmatic nivåer er ikke helt klarlagt, og noen motstridende resultater er rapportert. Flere studier dokumenterer en forutsigbar forhøyelse av BNP og nt-pro-BNP hos pasienter med terminal nyresykdom før dialyse og en signifikant nedgang I BNP plasmatic nivåer på ca 20-40% etter EN HS-økt.46 denne reduksjonen i BNP-og nt-pro-BNP-nivåer etter dialysebehandlingen kan forklares ved økt dialytisk clearance eller ved forbedret volumkontroll som resulterer i redusert LV-veggspenning og redusert sekresjon av disse peptidene fra det ventrikulære myokardiet.47 Forhøyede NIVÅER AV BNP og nt-pro-BNP har gjentatte ganger blitt dokumentert hos PD-pasienter, men I motsetning til det som er observert VED HS, ser IKKE PD ut til å endre plasmatnivåene av disse peptidene signifikant.48
np plasmatic nivåer og volumstatus på dialyse
Gitt at BÅDE BNP og nt-pro-BNP sirkulerende nivåer stiger som respons på økt ventrikulær veggspenning og reduksjon etter EN HS-økt, er det fristende å hypotese at BNP og nt-pro-BNP sirkulerende nivåer kan være nyttige markører for volumstatus. Tallrike studier har evaluert DEN potensielle ROLLEN BNP og nt-pro-BNP har i volemivurdering og tørrvektbestemmelse av HS-pasienter, men resultatene forblir ufullstendige. Faktisk, mens noen forfattere har vist en sammenheng mellom kroppsvæskefordeling vurdert av bioimpedans og sirkulerende BNP og nt-pro-BNP nivåer,49, 50 andre klarte ikke å etablere signifikante korrelasjoner på dette nivået.51 til Slutt indikerer mangelen på en konsistent sammenheng mellom BNP og NT-pro-BNP og endringer i væskevolum under HS at BNP og nt-pro-BNP ikke er rene markører for volumstatus hos disse pasientene. I stedet reflekterer sirkulerende NIVÅER AV NP hos CKD-pasienter sannsynligvis økt veggspenning som samtidig skyldes LV hypertrofi, systolisk dysfunksjon og volumoverbelastning.
nytten AV NP ved diagnostisering av volumstatus hos PASIENTER på PD er fortsatt mye diskutert. Noen studier viste ikke en positiv sammenheng mellom klinisk volumvurdering og BNP-eller nt-pro-BNP-nivåer hos kroniske PD-pasienter, noe som førte til konklusjonen om AT NP er utilstrekkelige volumvurderingsverktøy i denne undergruppen av pasienter.52,53 i samsvar med tidligere studier utført PÅ HS-pasienter ble det også funnet høyere nivåer av serum BNP og nt-pro-BNP hos PD-pasienter sammenlignet med normale personer, i sterk korrelasjon med lv hypertrofi og lv ejeksjonsfraksjon.53,54 tvert imot viste andre forfattere en signifikant positiv korrelasjon mellom BNP sirkulerende nivåer og væskeoverbelastning hos stabile PD-pasienter, spesielt i de første månedene av behandlingen, noe som tyder på AT BNP-målinger kan være et nyttig verktøy i kliniske tilfeller der volumstatusen er vanskelig å definere.55
np plasmatic nivåer i forskjellige dialysemodaliteter
hos PD-pasienter er signifikant lavere plasmatic BNP nivåer blitt beskrevet, sammenlignet med HS-pasienter, og støtter hypotesen om at hjertebelastning hos PD-pasienter kan være lavere enn HOS HS-pasienter.56,50 faktisk tilskrives DET gjentatte ganger pd-forbedrede stabile hemodynamiske forhold, lavere forekomst av systemisk hypertensjon, høyere urinutgang og langsommere ultrafiltrering.57 Til tross for de lavere NIVÅENE AV BNP i PD, er DET fortsatt uklart om PD er assosiert med bedre volum og BP-kontroll sammenlignet MED HS, og den sanne betydningen av dette funnet gjenstår å bli avklart. Forskjeller i BNP sirkulerende nivåer ble også rapportert når vi vurderer de to tilgjengelige PD-modalitetene: automatisert PD (APD) og kontinuerlig ambulatorisk PD (CAPD). Ifølge noen forfattere synes behandling MED APD å være forbundet med høyere plasmatiske BNP-nivåer; et funn som antas å skyldes kronisk væskeretensjon og økt lv-hypertrofi forårsaket av lavere ultrafiltrering som ofte observeres hos APD-pasienter sammenlignet med CAPD-pasienter.58
Prognostisk verdi AV np plasmatiske nivåer hos dialysepasienter
hos BÅDE HS-og PD-pasienter er hjerte-NP pålitelige prediktorer for død uavhengig av effekten av dialysemodalitet på væskevolumkontroll og tilstedeværelsen av andre kliniske og biokjemiske markører anerkjent som risikofaktorer for alle årsaker og CV-mortalitet.59 men ikke alle medlemmer av np-familien har samme prediktive verdi. Faktisk, noen studier som direkte sammenligner BNP og nt-pro-BNP plasmatic nivåer tyder på AT NT-pro-BNP kan være litt bedre ENN BNP i å forutsi død, et funn som tilskrives den lengre halveringstiden TIL NT-pro-BNP og til bedre nøyaktig indeks av dette peptidet FOR lv hypertrofi.60 for alt dette foreslår noen forfattere at BNP, og spesielt NT-pro-BNP, kan være av verdi samtidig i å veilede risikostatifisering og i å målrette terapeutiske inngrep i CKD-befolkningen.61
NP ved nyretransplantasjon
den kliniske verdien AV NP er tidligere behandlet hos nyretransplanterte (RTR) i utvalgte kliniske settinger. Forhøyede NP-nivåer har vist seg å forutsi hypervolemi og allografidysfunksjon i stabil RTR, noe som kan være verdifullt ved objektiv måling av ekstracellulær volumstatus hos disse pasientene.62 I Tillegg KAN NP være nyttig for påvisning AV LV diastolisk dysfunksjon I RTR, spesielt HVIS GFR anses som en forstyrrende faktor.63 Plasmatiske nivåer av NP har også en positiv sammenheng med LV-hypertrofi hos hypertensive RTR og ble foreslått i denne kliniske settingen for å screene transplanterte pasienter med risiko FOR lv-hypertrofi.64 ved levende nyretransplantasjon er det lite informasjon om den kliniske verdien AV NP, og studier som evaluerer betydningen og nytten AV np-nivåer hos levende donorer er praktisk talt ikke-eksisterende.
Nøkkelbegreper
- •
BNP og nt-pro-BNP er hjertebiomarkører for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos pasienter med normal nyrefunksjon og har diagnostisk, terapeutisk og prognostisk verdi hos pasienter med hjertesvikt.
- •
NPS rolle i natriumhomeostase etter renal masseablation ser ut til å være signifikant påvirket av lokal modulering av det renale NP-systemet og kan variere i henhold til graden av funksjonelt nyremassetap.
- •
Nyrefunksjon påvirker plasmatiske nivåer av BÅDE BNP og nt-pro-BNP og kan begrense deres nytte som hemodynamiske biomarkører ved nyresvikt.
- •
NP plasmatic nivåer har vært korrelert til venstre ventrikkel struktur og funksjon i både hemodialyse og peritoneal dialyse pasienter, men denne sammenhengen kan bli signifikant påvirket av andre faktorer som opererer i alvorlig nyrefunksjon forverring.
- •
nytten AV NP ved diagnostisering av volumstatus hos dialysepasienter er fortsatt mye diskutert og avhenger delvis av graden av peptidclearance ved de forskjellige dialyseteknikkene.
- •
til tross for dette er hjerte-NP hos dialysepasienter pålitelige prediktorer for død uavhengig av dialysemodaliteten og graden av væskevolumkontroll, og kan være av verdi ved tidlig identifisering av en undergruppe av pasienter med høyere mortalitetsrisiko.
Interessekonflikt
forfatterne erklærer ingen interessekonflikt.
