klothos rolle i kronisk nyresykdom

klothos familie og struktur

klothos familiemedlemmer inkluderer α-, β-og γ-klotho-gener basert på deres forventede primærsekvenser . β-og γ-klotho ble oppdaget basert på deres homologi med α, og de deler alle et enkeltpass transmembranprotein . β-Klotho uttrykkes hovedsakelig i leveren, men finnes også i nyre, tarm og milt og medierer aktiviteten til medlemmer av fibroblastvekstfaktor (FGF)-familien, som FGF-19 og -21 . γ-Klotho uttrykkes i nyre og hud og har udefinerte funksjoner . I denne gjennomgangen fokuserer vi bare på α-klotho; begrepet klotho i de følgende avsnittene refererer til α

α-Klotho består av fem eksoner som tilsvarer 1012 aminosyrer i det humane proteinet og 1014 aminosyrer i museproteinet (Fig . 1a). Proteinet består av et stort ekstracellulært domene, inkludert 980 n-terminale rester etterfulgt av et 21-aminosyre-transmembran-domene og et lite domene på 11 rester som tilsvarer den intracellulære C-terminus . Det ekstracellulære domenet til membran klotho består av to gjentatte sekvenser av 440 aminosyrer kalt Kl1 Og Kl2, som genereres ved full lengde transkript spleising og kan spaltes AV metalloproteinases ADAM-10 OG ADAM-17 og frigjøres i sirkulasjon som løselig klotho (spaltet klotho) (Fig. 1b). I tillegg har et alternativt spleiset klotho mRNA-transkripsjon blitt antatt å kode for et utskilt klotho-protein, som vil likestille Kl1-domenet, men dette formodede proteinet har ikke blitt identifisert og har ikke blitt påvist i humant serum hittil; det har kun blitt observert i in vitro-systemer . Videre viste en nylig studie at dette alternative klotho mRNA ble degradert av nonsensmediert mRNA-forfall( NMD), noe som til slutt ikke resulterte i noen aktiv proteinoversettelse . Oppløselig klotho er den viktigste funksjonelle formen i sirkulasjonen og oppdages i blod, urin og cerebrospinalvæske , og utøver sin funksjon ved å virke som et hormon. I tillegg oppstår en annen funksjonell form for klotho, kalt membranbundet klotho, som hovedsakelig er involvert i FGF-reseptorsignalering.

strukturen av klotho-genet og proteinet. a strukturen av klotho-gener fra mennesker og mus. b strukturen av klotho-proteinet. Oppløselige klotho-proteiner genereres ved full-lengde transkript spleising på de indikerte α og β kuttsteder, som omfatter hele ekstracellulært domene, eller ved de Enkelte Kl1 – eller Kl2-domenene

funksjonen og patofysiologiske implikasjoner av klotho i CKD

Ko-reseptor AV FGF23

FGF23 tilhører FGF-familien. Mange studier har vist AT FGF23 ikke bare øker urinutskillelsen av fosfat, men også indirekte undertrykker intestinal fosfatabsorpsjon ved å nedregulere produksjonen av 1α, 25-dihydroksyvitamin D3 (1,25(OH)2D) . FGF23 transduserer signaler ved å binde til reseptorene til fosforylat nedstrøms signalmolekyler . Det er fire FORSKJELLIGE fgf-reseptorer (FGFRs), FGFR1-4; disse proteinene er tyrosinkinasereceptorer og har høy eller lav affinitet for Fgf. PÅ grunn av deres mangel på et heparansulfatbindende domene krever FGF23 klotho i full lengde for å konvertere den kanoniske FGFR til en spesifikk høyaffinitetsreseptor for å fungere i målvev . Nylig har forskning vist at i komplekset som består av skuret ekstracellulært domene av klotho, FGFR1c ligandbindende domene og FGF23, klotho tethers Samtidig FGFR1c ved Sitt D3-domene og FGF23 ved Sin c-terminale hale, noe som resulterer i FGF23-FGFR1c nærhet og gir stabilitet . Klotho er således en viktig ko-reseptor for binding AV FGF23 til dets reseptorer.

i proksimale nyretubuli binder blodbårne FGF23 til fgfr-klotho-komplekser og aktiverer direkte ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK)1/2 og serum/glukokortikoidregulerte kinase (SGK)-1 signaler. Deretter fosforylerer Sgk-1 na+/H + exchange regulatory cofactor (NHERF)-1 for å nedregulere membranuttrykk av nøkkelnatriumfosfat-cotransporteren NaPi-2a, og fører dermed til en økning i urinfosfatutskillelse . Tap av membranbundet klotho-uttrykk begrenser FGF23-stimulert signaltransduksjon gjennom FGFR-klotho-komplekser. Det er vist at en spesifikk delesjon av klotho i proksimale nyretubuli ikke kunne øke renal fosfatutskillelse in vivo , noe som tyder på at EFFEKTEN AV FGF23 på fosfatutskillelse er begrenset av proksimal tubulær klotho-mangel. VIDERE undertrykker FGF23 renal 1α-hydroksylaseuttrykk, som er nøkkelenzymet som er ansvarlig for 1,25(OH)2D-produksjon, ved hjelp av en klotho-avhengig signaleringsmekanisme i proksimale nyretubuli . I tillegg regulerer løselig klotho fosforutskillelsen i nyrene direkte og deltar i systemisk mineralsk homeostase ved å regulere 1α-hydroksylaseaktivitet og paratyreoideahormon (PTH) og FGF23-sekresjon . Disse resultatene tyder på at klotho-mangel begrenser reguleringen AV FGF23-produksjon, og hyperfosfatemi forblir hovedregulatoren FOR fgf23-sekresjon i CKD . EFFEKTEN AV FGF23 på både fosfat og 1,25 (OH) 2D er involvert I FGFR1, FGFR3 og FGFR4, spesielt FGFR1 . I tillegg har det blitt identifisert at SOM med mineralparametrene øker FGF23 og fosfat, mens klotho og 1,25 (OH)2D reduseres I CKD, spesielt i tidlige stadier, unntatt serumfosfat . Disse endringene i mineralparametere spiller en sentral rolle i patofysiologien TIL CKD . Spesielt kan hver forstyrrelse i mineralparametrene være patogen alene eller kan drive og overdrive forstyrrelsen av de andre parametrene .

det ble tidligere rapportert at løselig klotho er en regulator av epitelial kalsiumkanal transient receptor potential vannilloid-5 (TRPV5), et glykoprotein som er avgjørende for innføring av kalsium i kalsiumtransporterende nyreepitelceller . Trpv5 regulering av klotho antas å fungere som følger: løselig klotho hydrolyserer spesielt sukkerrester fra glykankjedene PÅ TRPV5, som igjen stabiliserer TRPV5 i membranen gjennom interaksjon av sukkerrester med ekstracellulært galektin . Imidlertid er den cellulære sekresjonsprosessen av klotho uklar. Nylig ble det observert en reduksjon i renal kalsiumreabsorpsjon og en renal membranoverflod AV TRPV5 hos klotho-knockout-mus, tilsvarende funnet HOS FGF23-knockout-mus, men klotho verken ko-lokaliserer MED TRPV5 eller reguleres AV FGF23. Snarere Andrukhova O Et al. støttet forestillingen om at den apikale membran overflod AV TRPV5 i renale distale tubuli og renal kalsium reabsorpsjon er regulert AV FGF23 gjennom binding AV fgfr-klotho komplekser . Basert på disse resultatene, kan DET propsed AT FGF23 funksjoner ved binding TIL fgfr-klotho komplekser, og dermed direkte modulerende kalsium reabsorpsjon i distale nyretubuli. Hypokalsemi (kalsiummangel) reduserer derimot sirkulerende konsentrasjoner AV FGF23 . Denne reduksjonen I FGF23 kan være en respons som unngår en påfølgende reduksjon i kalsitriol, noe som kan forverre hypokalsemi. I tillegg, Andrukhova O Et al. fant at FGF23 direkte regulerer natriumreabsorpsjon i distale nyretubuli ved en signalmekanisme som involverer fgfr-klotho-kompleksene og aktiveringen AV ERK1/ 2, SGK1 og med-no-lysinkinase 4 (WNK4) signalkaskader, noe som tyder på AT FGF23 også er en nøkkelregulator for renal natriumreabsorpsjon og plasmavolum . Dette kan forklare sammenhengen MELLOM FGF23 og kardiovaskulær risiko hos CKD-pasienter. På grunn av kalsium og natrium ignorering i nyresykdommer, den nye koblingen MELLOM FGF23 og metabolismen av disse ionene kan ha store patofysiologiske implikasjoner I CKD .

Merkbart har membranreseptorer av løselig klotho ikke tidligere blitt identifisert. En nylig studie fant at α 2-3-sialyllaktose, som er tilstede i glykan av monosialogangliosider, er en reseptor av løselig klotho. Løselig klotho binder seg til gangliosidberigede lipidflåter for å regulere PI3K-signalering . Videre identifiserte en annen studie nøkkelproteinrester i Kl1-domenet som sannsynligvis er involvert i binding til α 2-3-sialyllaktose, som nedregulerer TRPC6-kanaler og beskytter mot stressindusert hjertehypertrofi . Disse resultatene gir ny innsikt om at målretting av sialinsyrer kan være en generell mekanisme som ligger til grunn for pleiotrope handlinger av løselig klotho.

Antiinflammasjon

Betennelse er multifaktoriell VED CKD, og denne sykdommen anses som et prototypisk eksempel på inflammatorisk sykdom og tidlig aldring . Det er mange proinflammatoriske faktorer som øker gradvis ved CKD ettersom nyrefunksjonen svikter, inkludert interleukin (IL) -6, serum fetuin-A og tumornekrosefaktor (TNF) . Nuclear factor kB (NF-kB) styrer mange cellulære prosesser, som antiapoptotiske responser, oksidativt stress og spesielt inflammatoriske responser . I normale situasjoner ligger NF-kB i cytoplasma i en inaktiv form, knyttet til dets hemmende proteiner, kalt inhibitorisk kB (IkB). Som respons på ulike stimuli, som TNF, fosforyleres to serinrester i posisjon 32 og 36 I Den N-terminale Regionen IkB. Denne fosforyleringen induserer IkB-ubiquitinligasekomplekset Ved E3-IkB ubiquitin-ligasekomplekset, noe som forårsaker nedbrytning AV 26s-proteosomet, og fører dermed TIL nf-kB-translokasjon til kjernen og direkte aktivering av nedstrøms gentranskripsjon . Større NF-kB-aktivitet øker ekspresjonen av proinflammatoriske mediatorer, som cytokiner og adhesjonsmolekyler. Flere studier har vist AT NF-kB spiller en sentral rolle i utviklingen av kronisk nyrebetennelse, hvor hemming AV NF-kB reduserer nivåene av flere proinflammatoriske cytokiner og nyreskade .

En studie har vist at det er en toveis sammenheng mellom klotho og NF-kB . På den ene siden er klotho-uttrykket nedregulert av EN nf–kB-avhengig mekanisme. Redusert klotho i blod og urin er observert i human CKD . I en nefrotoksisk akut nyreskade (AKI) musemodell ble klotho-ekspresjonen også redusert, og blokkering AV tnf-relatert svak induktor av apoptose (TWEAK), som er medlem AV TNF-superfamilien, var i stand til å gjenopprette nyreklothonivåene og bevare nyrefunksjonen. Videre hindrer hemming AV NF-kB TWEAK-mediert nedgang i klotho nivåer . Således regulerer proinflammatoriske cytokiner, som TWEAK, negativt uttrykket av klotho gjennom EN nf-kB–avhengig mekanisme, OG NF-kB er en viktig bidragsyter til reguleringen av klotho-uttrykk .

på den annen side er klotho en antiinflammatorisk modulator som negativt regulerte NF-kB, og dermed fører til en reduksjon i proinflammatorisk gentransduksjon. DET er rapportert AT TNF øker ekspresjonen av vaskulær celleadhesjonsprotein 1 (VCAM-1) og intercellulær adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1) i endotelceller, mens klotho kan undertrykke tnf-indusert økning I ICAM-1-og VCAM-1-ekspresjon ved å dempe NF-kB-aktivitet . Videre undertrykker den eksogene tilsetningen av løselig klotho eller overuttrykk av membranøs klotho I vevskultur nf-kB-aktivering og nf–kB-medierte inflammatoriske cytokiner via en mekanisme som involverer fosforylering av serin(536) i transaktiveringsdomenet Til RelA . Tilsvarende hemmer et overskudd av klotho PDLIM2 / NF-kB-banen for å redusere produksjonen AV TNF-α, IL-6 OG IL-12, og for å forbedre ciklosporin a-indusert nefropati in vivo og in vitro . I tillegg kan klotho undertrykke NADPH oksidase 2 (Nox2) proteinuttrykk og dempe oksidativt stress i rotte aorta glatte muskelceller og kan også undertrykke retinsyre-induserbar gen-I (RIG-I)-mediert betennelse . Klotho kan således virke som en antiinflammatorisk modulator i nyrene.

Beskyttelse mot vaskulær forkalkning og mineral bein lidelse

Vaskulær forkalkning (VC) vises tidlig i LØPET AV CKD, men blir mye mer utbredt som nyrefunksjonen forverres, skaper en sterk risiko for kardiovaskulær dødelighet og sykelighet hos pasienter med CKD og ESRD . VC kan klassifiseres basert på det vaskulære stedet for unormal mineralavsetning, inkludert intimal forkalkning, medial forkalkning og valvulær forkalkning, som alle er svært utbredt i CKD-populasjonen . Det er nå klart AT VC er en celleregulert patologisk prosess som involverer mange hemmere og induktorer . Under normale forhold beskytter flere hemmere MOT VC ved kalsium-og fosfatovermetning, slik som pyrofosfat, matriks Gla-protein og fetuin-A . I CKD-populasjonen er den totale funksjonen mellom inhibitorer og induktorer ubalanse, noe som fører til forekomst AV VC i fartøyets vegger og ventiler. Det er mange induktorer AV VC i CKD, inkludert hyperkalsemi, inflammatoriske cytokiner og spesielt fosfat . Kliniske bevis viste at oppregulering av serumfosfat er en av mange risikofaktorer FOR VC i CKD-populasjonen . Videre har en økende mengde eksperimentell forskning avslørt mekanismen for fosfatinducert VC, som viser At PiT-1 som er fosfatkotransporter i vaskulære glatte muskelceller (SMCs), er involvert i patogenesen og fremmer VC ved induksjon Av SMCs osteokondrogen transformasjon og apoptose og ved regulering av ekstracellulær vesikelfrigivelse og stabilitet . Disse resultatene tyder på at forhøyet fosfat er en hovedinduser AV VC.

ekspresjonsnivået for klotho reduseres hos pasienter med CKD og dyremodeller, og ledsages av nyresykdommer . Det har blitt rapportert at klotho-mangel forårsaker høye sirkulerende nivåer Av Fosfat og VC-forekomst hos mus med CKD. Omvendt kan overekspresjon av klotho forbedre phosphaturia, forbedre nyrefunksjonen og produsere mye mindre forkalkning in vivo, samt undertrykke natriumavhengig opptak Av Fosfat og Fosfatindusert forkalkning av rottevaskulære Smc-er . Zhang et al. rapportert at spaltet klotho-protein demper Den Fosfatinduserte humane benmargs mesenkymale stamcelledifferensiering i osteoblastlignende celler in vitro via inaktivering AV FGFR1 / ERK-signalveien . I tillegg forbedrer oppreguleringen av klotho-uttrykk ved inhibering av rapamycin-signalering OGSÅ VC og beskytter MOT vaskulær sykdom i CKD . En annen studie viste At Intermedin 1-53 demper VC hos rotter MED CKD ved oppregulerende membranbundet klotho-uttrykk i karveggen . Nyere studier har bekreftet at stabil tilførsel av oppløselig klotho kan redusere kronisk hyperfosfatemi og VC in vitro og in vivo, og aktivering av peroksisomproliferatoraktivert reseptor γ økte ekspresjonen av klotho til å hemme Fosfatindusert VC i vaskulære Smc-er . Disse resultatene antydet at klotho-mangel er nært forbundet med hyperfosfatemi og VC, og at økt klotho-aktivitet spiller en beskyttende rolle i hyperfosfatemi og VC i CKD.

ckd-mineral bone disorder (MBD) er en nylig betegnet systemisk lidelse som begynner tidlig i fase 2 AV CKD og er preget av unormale serum biokjemier inkludert hyperfosfatemi og hyperkalakemi, bein lidelser, OG VC . Årsakene TIL VC og kardiovaskulær dødelighet assosiert med CKD tilskrives delvis CKD-MBD . Nylige studier viser at faktorer som er involvert i nyreskade og reparasjon, og som slippes ut i sirkulasjonen, bidrar til patogenesen AV CKD-MBD ; Slike faktorer inkluderer wnt-signalhemmere, Dickkopf 1 og sclerostin, så vel som activin A og ActRIIA . De patogene mekanismene til KOMPONENTENE I CKD-MBD inkluderer VC, tap av renal klotho, hyperfosfatemi, osteodystrofi, vitamin d-mangel, økt FGF23, kardiovaskulær sykdom og hyperparathyroidisme . I denne gjennomgangen fokuserer vi hovedsakelig på aspekter knyttet til klotho. Som beskrevet tidligere, er uttrykket for klotho betydelig redusert I CKD. Det er rapportert at denne nedgangen i klotho delvis er relatert til aktivin-og ActRIIA-signalering. Videre stimulerer aktiveringen Av ActRIIA-signalering ved bruk av en ligandfelle for reseptoren signifikant klotho-nivåer . Den resulterende reduksjonen i klotho begrenser reguleringen AV FGF23-produksjon og etterlater hyperfosfatemi som hovedregulator FOR fgf23-sekresjon ved CKD . Nylig har forskere identifisert at klotho-tap er en nøkkelhendelse i nyre-og beinskader i ckd-MBD-mus, og endogen klotho-restaurering ved histondeacetylaseinhibering demper CKD-assosierte beinkomplikasjoner i en musemodell AV CKD-MBD . På samme måte beskytter rhein-regulert klotho-uttrykk ved promotor hypermetylering mot nyre-og beinskader hos mus med CKD. Når klotho slås ned AV RNA-interferens, blir de nyrebeskyttende effektene av rhein i stor grad avskaffet . Disse dataene tyder på at klotho mangel er nært forbundet med utviklingen AV CKD-MBD og at klotho restaurering er gunstig for forbedring AV VC og CKD-MBD.

Forbedring av nyrefibrose

den endelige vanlige patologiske manifestasjonen av MANGE TILFELLER AV CKD er nyrefibrose. Renal fibrose representerer mislykket sårheling av nyrevev etter kronisk, vedvarende skade og er preget av glomerulosklerose, tubulær atrofi og interstitial fibrose . Progresjonen AV CKD er påvist ved tap av nyreceller og deres erstatning med ekstracellulær matriks (ECM) i glomeruli og interstitium . Patogenesen av glomerulosklerose og tubulointerstitial fibrose er ekstremt lik . I hovedsak resulterer nyreskade i en inflammatorisk kaskade som involverer makrofagaktivering og t-celler rekruttering, utløser en immunrespons og forårsaker interstitial nefritis. Deretter reagerer flere celletyper, inkludert makrofager, T-celler og tubulære epitelceller, på denne inflammatoriske prosessen for å produsere profibrotiske mediatorer, slik som transforming growth factor β (TGF-β). Under påvirkning av profibrotiske cytokiner dedifferensierer skadede tubulære epitelceller og mister deres polaritet og transportørfunksjon, reorganiserer deres cytoskeleton i stressfibre, forstyrrer den rørformede basalmembranen og migrerer inn i interstitiumet, hvor de syntetiserer økende mengder ECM, som til slutt fører til nyrefibrose .

Mange studier indikerer AT TGF – β er en av de viktigste profibrotiske regulatorene av nyrefibrose ved progressiv CKD og stimulerer akkumulering av matriksproteiner for å indusere ECM, hemmer matriksdegradering og regulerer myofibroblastaktivering . Basert PÅ ROLLEN SOM TGF-β har mange terapeutiske tilnærminger som involverer hemming AV TGF-β blitt testet i eksperimentelle modeller AV CKD og kliniske studier, som for eksempel administrering av nøytraliserende anti-TGF-β antistoffer og små forstyrrende Rna som er rettet mot tgf-β TYPE II-reseptor, som kan redusere strukturell nyreskade og redusere nyrefibrose ved CKD . Det er rapportert at klotho-hemming øker tgf-β 1-ekspresjon hos mus med nyrefibrose som er indusert av ensidig ureteral obstruksjon (UUO), OG TGF-β 1 reduserer klotho-ekspresjon i nyrekulturerte epitelceller, noe som tyder på at redusert klotho-ekspresjon øker TGF-β1-aktivitet og at klotho-mangel ikke bare er en årsak, men også et resultat av nyrefibrose ved CKD . Løselig klotho-protein binder seg derimot direkte til tgf-β TYPE II-reseptor og hemmer TGF-β binding til reseptorer på celleoverflaten, og hemmer DERMED TGF-β1-signalering hos mus med UUO-indusert nyrefibrose. Klotho reduserer epitelmarkøruttrykk og øker mesenkymal markøruttrykk for å undertrykke den tgf-β 1-induserte epitel-til-mesenkymale overgangen i nyreepitelceller . Disse resultatene indikerer at klotho kan undertrykke nyrefibrose ved å hemme TGF-β 1 aktivitet.

et annet hovedprofibrotisk molekyl heter angiotensin II (Ang II); dette molekylet modulerer fibrose ved direkte effekter på matrisen og ved å oppregulere uttrykket av andre faktorer, som TGF-β , bindevevsvekstfaktor , plasminogenaktivatorhemmer-1, tumornekrosefaktor-α og NF-ĸ . Videre har data vist At Ang II-indusert nyreskade undertrykker klotho-uttrykk, mens induksjonen av klotho-genuttrykk reduserer Ang II-indusert nyreskade . I tillegg har løselig klotho vist seg å hemme Wnt-og IGF-1-signalering, som kan fremme epitel-til-mesenkymal overgang og myofibroblastaktivering . Nyere studier viser også at eksogen klotho reduserer høy glukoseindusert fibronektin og cellehypertrofi via ERK1 / 2-p38 kinase-signalveien for å dempe diabetisk nefropati in vitro, og at administrering av klotho-protein undertrykker renal tubulo-interstitiell fibrose og UUO-indusert nyrefibrose, i det minste delvis, ved å kontrollere basisk fibroblastvekstfaktor-2-signalering in vivo . Disse resultatene øker muligheten for at løselig klotho kan fungere som en nyrebeskyttende faktor mot fibrose ved å hemme flere signalveier.

Potensiell bruk av klotho ved kronisk nyresykdom hos mennesker

en potensiell biomarkør FOR CKD

CKD er ikke lett å oppdage på et tidlig STADIUM AV CKD, og det er derfor svært vanskelig å stille en tidlig og nøyaktig diagnose. Og det er ingen biomarkører som kan måles enkelt, sensitivt, pålitelig og spesielt, i sammenheng med tilstedeværelse, utvikling og komplikasjoner AV CKD . Som beskrevet tidligere, renal klotho mangel er sterkt forbundet med ion lidelser, VC, betennelse, renal fibrose, og mineral bein lidelse, som er alle kjennetegn VED CKD. Det har vist seg at løselig klotho i sirkulasjonen begynner å avta tidlig i fase 2 CKD og urin klotho muligens avtar enda tidligere 1 . I tillegg viser data at klotho-mangel i CKD kan forbedre senescensen av renal tubulær og vaskulær celle indusert av oksidativt stress og kan resultere i defekt endotelfunksjon og nedsatt vaskulogenese . Sammen indikerer disse funnene at klotho-mangel er nært korrelert med utvikling og progresjon AV CKD og ekstrarenale komplikasjoner. Dermed synes løselig klotho-mangel å ha diagnostisk potensial, som tjener som en tidlig og sensitiv biomarkør AV CKD.

Mange forskere har undersøkt muligheten for å bruke klotho som biomarkør for CKD. CKD-MBD er et av de slående trekkene forbundet med høy morbiditet og dødelighet av kardiovaskulære hendelser i CKD og ESRD . Unormal mineralmetabolisme inkluderer høye serumfosfat -, FGF23-og PTH-nivåer, som er nært forbundet med eller til og med indusert av klotho-mangel . Kliniske studier hos pasienter med CKD har vist at løselig klotho er lavere enn normalt (519 ± 183 versus 845 ± 330 pg / mL, P <.0001) hos nyrepasienter, og løselig klotho er positivt korrelert med serumkalsium og negativt korrelert med serumfosfat, PTH og FGF23, noe som tyder på at løselig klotho kan reflektere den påfølgende tubulære motstanden MOT FGF23, noe som kan være en tidlig markør FOR CKD-MBD . Nylig foreslo en annen klinisk studie at løselig klotho er signifikant forbundet med fosfatreabsorpsjon uavhengig av FGF-23, som kan være en markør for fosfatreabsorpsjon . Derfor synes løselig klotho å være en markør for forstyrrelser av fosfat og benmetabolisme I CKD.

GFR, gullstandarden for vurdering av nyrefunksjon, er signifikant redusert I CKD . Kliniske og eksperimentelle studier har vist at denne signifikante reduksjonen i klotho i nyrene er positivt forbundet med estimert gfr (eGFR) i CKD-prøver . Flere andre studier har bekreftet den positive korrelasjonen mellom klotho nivåer (i serum og urin) og eGFR hos voksne pasienter med CKD . Videre er både serum og urin klotho nivåer uavhengig forbundet med eGFR hos pasienter med CKD . En annen studie viste at serum klotho nivåer er gradvis lavere med fremrykkende CKD stadium, med en justert gjennomsnittlig reduksjon på 3,2 pg / mL for hver 1 mL/min/1,73 m2 eGFR reduksjon . Konsekvent ble en tilsvarende positiv korrelasjon mellom plasma klotho nivåer og eGFR vist hos barn med CKD . Disse resultatene tyder på at reduksjonen i løselig klotho kan speile en eGFR-reduksjon hos pasienter med CKD.

noen forskere oppnådde imidlertid uønskede resultater. Sarah Seiler et al. analyserte en stor kohort av 312 pasienter med STADIUM 2-4 CKD og fant at plasma klothonivåer ikke var signifikant assosiert med eGFR eller andre kalsiumfosfatmetabolismeparametere hos disse pasientene . Tilsvarende, i en prospektiv observasjonsstudie blant 444 pasienter med CKD trinn 2-4, var klotho nivåer ikke signifikant relatert til kardiovaskulære utfall . Disse resultatene indikerer at plasmanivåer av klotho ikke er relatert til nyrefunksjon og ikke forutsier ugunstig utfall hos pasienter med CKD. Det kan være to grunner til disse motstridende dataene. Den ene er alder. Yamazaki et al. foreslått at oppløselige klotho-nivåer er korrelert med alder, og fant at klotho-nivåer er høyere hos barn (gjennomsnittlig alder 7,1±4,8 år) enn hos voksne . Shimamura et al. også rapportert signifikant lavere klotho nivåer I CKD stadium 2-5 pasienter enn I CKD stadium 1 pasienter. Videre var dette funnet i stor grad basert på data fra fire unge personer med normal eGFR og ekstremt høye klotho nivåer, mens klotho nivåer i de resterende deltakerne ikke forutsi ugunstig utfall av CKD . Videre fant en nylig klinisk studie at en allel AV G-395A klotho-genpolymorfisme har en betydelig høyere frekvens blant barn med CKD, noe som tyder på at denne mutante allelen av klotho kan brukes som en risikomarkør for UTVIKLINGEN AV ESRD og som en prediktor FOR CVD hos barn . En annen grunn kan være forskjellene i prøvestørrelse. Resultatene fra noen studier med små kohorter AV CKD-pasienter var forskjellige fra de som ble oppnådd med en stor kohort . Ideen om en nedgang i klotho nivåer med nedsatt nyrefunksjon har blitt ytterligere bestridt av mindre studier .

selv om resultatene av forholdet mellom sirkulerende klotho nivåer og utfall AV CKD er motstridende, tre brukte kommersielle immunoassay produkter for måling løselig klotho-er tilgjengelig FRA IBL (IBL International GmbH, Hamburg, Tyskland), Cusabio (Cusabio Biotech, Wuhan, Kina), OG USCN (USCN Life Science Inc.(Wuhan, Kina). BARE IBL-settet gir informasjon om epitop-spesifisitet . Forskere har imidlertid funnet ut at disse analysene viste dårlig ytelse, inkludert mangel på enhetsstandardisering i avlesninger, og analysene må forbedres for å gi nøyaktige resultater før de kan gi pålitelige konklusjoner .

som en potensiell behandlingsstrategi for CKD

selv om ÅRSAKENE til CKD er multifaktorielle, er klotho-mangel signifikant forbundet med utvikling og progresjon AV CKD og ekstrarenale komplikasjoner. Mange kliniske og dyrestudier har antydet at når klotho-mangelfull tilstand i CKD er reddet, er nyrefunksjonen, morfologisk lesjon og komplikasjoner AV CKD åpenbart forbedret . For eksempel dempet administrasjonen av løselig klotho-protein SIGNIFIKANT UUO-indusert nyrefibrose og undertrykte ekspresjonen av fibrosemarkører og tgf-β 1-målgener, som Snegle og Vridning . Videre koblet klotho intermedin 1-53 til undertrykkelsen AV VC hos ckd-rotter, og klotho-tilskudd undertrykte renin-angiotensinsystemet for å forbedre Adriamycin-nefropati. I tillegg syntes klotho-protein å undertrykke epitel-mesenkymal overgang ved å hemme TGF – β og Wnt-signalering . Klotho-mangel kan derfor ikke bare være et patogen mellomprodukt i akselerasjonen AV CKD-progresjon, men kan også være en viktig bidragsyter til kroniske komplikasjoner, som CKD-MBD og kardiovaskulære sykdommer i CKD. Tenkes at enhver terapi som gjenoppretter klotho-nivået ved tilskudd med eksogen klotho og / eller oppregulering av endogen klotho-produksjon, kan være en ny behandlingsstrategi for CKD .

Flere metoder er avhengige av ulike mekanismer for å øke klotho-uttrykket (Tabell 1); disse inkluderer følgende: (1) Demetylering. Metylering av klotho – genpromotoren reduserer aktiviteten med 30% til 40%, MENS DNA – demetylering øker klotho-uttrykket 1,5 ganger til trefoldig . (2) Deacetylering. Data viser AT TNF og TWEAK-indusert nedregulering av klotho-ekspresjon i nyre – og nyrecellelinjene kan bli avstumpet ved hemming av histondeacetylase . (3) Narkotika. Flere legemidler på markedet har vist seg å regulere klotho-ekspresjon in vivo og / eller in vitro, inkludert PPAR-γ agonister, angiotensin II-type i-reseptorantagonister, vitamin d-aktive derivater og intermedin . (4) Klotho gen levering. Klotho genlevering gjennom en viral bærer har vist seg å effektivt forbedre flere patofysiologiske fenotyper i klotho-mangelfulle mus, og dermed forhindre progresjon av nyreskade i rottemodeller og forbedre VC og endotelfunksjon i CKD . (5) Administrasjon av løselig klotho protein. Økende sirkulerende klotho nivåer gjennom administrering av løselig klotho protein, som er spaltet, full lengde ekstracellulært domene av membran klotho, er mer direkte, sikrere og en lettere modalitet for å gjenopprette endokrin klotho mangel . Dyrestudier har vist at bolusadministrasjonen av løselig klotho-protein er et sikkert og effektivt middel for å beskytte mot nyreskade og bevare nyrefunksjonen .