som innen lungekreft fortsetter å lene seg lenger inn i presisjon medisin æra, KRAS G12C har blitt en voksende handlings mål som flere behandlinger er under utvikling, Sa Bob T. Li, MD. Som kliniske studier fortsetter, inkluderer de 2 agentene som ser på dette rommet sotorasib (AMG 510) og adagrasib (MRTX849).1
Målretting KRAS I Lungekreft
KRAS ble historisk ansett som undruggable, forklarte Li under sin presentasjon for Det 15.Årlige New York Lung Cancer Symposium. Han uttalte, » i flere tiår har vært ansett som undruggable på grunn av sin strukturelle biologi å være så sfærisk, glatt og rund. Det er også en total mangel på narkotika-minding lommer. DET er ingen nøkkeltilnærming TIL KRAS som DET er MED EGFR, ALK og andre onkogene drivere.»
KRAS anses å være den mest muterte onkogen i humane kreftformer (80%), og det har lenge vært forbundet med dårlige prognoser hos pasienter med lungekreft.2 Det ble fastslått Gjennom en retrospektiv analyse i 2014 at EN KRAS-mutasjon er en prognostisk faktor for sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) utfall, understreker behovet for å utvikle legemidler som retter seg mot onkogen.3
Års forskning rundt KRAS knyttet DFS-raten for pasienter med KRAS-mutasjonen til 28,5 måneder (95% KI 16,8-40,2) sammenlignet med en median som ikke ble nådd hos pasienter med kras villtype sykdom (Log-rank P = .006). I tillegg hadde pasienter med KRAS-mutasjoner en signifikant lavere OS-frekvens ved 24 måneder (72,9% ± 4,8) versus 79.6% (±4.2) for pasienter med KRAS-villtype (Log-rank p = .041).3
for å behandle pasienter med KRAS-mutasjon tidligere, har onkologer benyttet kjemoterapi, immunterapi og en kombinasjon av begge. Ifølge David A. ERBERHARD, MD, PhD, Et al, som observerte pasienter med KRAS-mutasjon tidlig på 2000-tallet, er mutasjonen prognostisk respons på erlotinib (Tarceva) og et kjemoterapiregime av karboplatin pluss paklitaksel.4
problemet som for tiden er tilstede i behandlingsparadigmet FOR KRAS-mutant lungekreft er fraværet av godkjente målrettede terapier. Nyere forskning tar sikte på å fylle ut dette udekkede behovet.1
Agenter I Utvikling Rettet MOT KRAS I Lungekreft
Drugging den undrugable KRAS G12C mutasjonen har blitt demonstrert er flere kliniske studier i tidlig fase. Samlet viser studiene at målretting AV KRAS potensielt forbedrer ulike effektresultater for pasienter med KRAS-mutant ikke–småcellet lungekreft (NSCLC).1
Sotorasib
DEN FØRSTE KRAS G12C-hemmeren, sotorasib (tidligere AMG 510), har vist løfte i fase 1/2 CodeBreak 100 klinisk studie (NCT03600883) på tvers av tumortyper. Topline-resultater viste en tilfredsstillende objektiv responsrate (ORR) på 32,2% hos sterkt forbehandlede pasienter med KRAS G12C–mutant NSCLC.5
Li fremhevet En Virtuell Årlig Kongress 2020-presentasjon Fra European Society Of Medical Oncology (ESMO), som ga ytterligere informasjon om denne studien. Studien inkluderte 59 pasienter med lokalavansert OG inoperabel ELLER metastatisk NSCLC med KRAS G12C-mutasjoner som ikke tidligere har fått standardbehandling og ikke har noen aktive hjernemetastaser. Den totale studiepopulasjonen inkluderte 129 pasienter med ULIKE KRAS G12C-mutante lokalavanserte eller metastaserende maligniteter. Det primære endepunktet var sikkerhet, og de sekundære endepunktene var farmakokinetikk( PK), ORR,responsvarighet (DOR), sykdomskontrollrate (DCR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og varighet av stabil sykdom (SD).
dosering med sotorasib i denne studien startet med 180 mg. Dosen ble eskalert fra lavdosen til 360 mg, 720 mg, etterfulgt av 960 mg. Tre pasienter i studien fikk 180 mg dose, 16 pasienter ble behandlet med sotorasib 360 mg, 6 pasienter fikk 720 mg og 34 pasienter fikk 960 mg dose.
Pasienter ble fulgt opp med behandling med sotorasib i en median på 11,7 måneder (variasjonsbredde, 4,8-21,2). På tidspunktet for data cutoff var 14 pasienter fortsatt behandling, 35 hadde sykdomsprogresjon, 5 hadde dødd.
ved evaluering av det primære endepunktet oppdaget utprøverne ingen dosebegrensende toksisitet eller behandlingsrelaterte dødsfall. Behandlingsrelaterte bivirkninger (Trae) ble observert hos 66,1% av den totale populasjonen. Trae var grad 3 eller høyere i alvorlighetsgrad hos 18,6%.
de vanligste Traene var diare (25,4%), alanintransferase (ALAT) økte (20,3) og aspartattransferase (ASAT) økte (20,3). De vanligste Traene grad 3 inkluderte økt Alat (10,2%), diare (5,1%), ØKT ASAT (5,1%) og økning av alkalisk fosfatase (3,4%). Det ble også bemerket at Disse Traene var reversible i alle, men 1 pasient. Pasientene med Tilbakeføring av Traene fortsatte trygt behandling med sotorasib.
tumorbyrde ved data cutoff sammenlignet med baseline målinger viste en reduksjon etter behandling med sotorasib hos 71,2% av pasientene. ORR på 32,2% (95% KI, 20,6% -45,6%) besto av alle partielle responser (PRs), og 55,9% av pasientene hadde SD. I motsetning ble progressiv sykdom observert hos 8,5% av befolkningen. TOTAL DCR var 88,1% (95% KI, 77,1% -95,1%).
av pasientene som hadde respons på sotorasib, var MEDIAN DOR 10,9 måneder (variasjon, 1,1+ til 13,6), OG median VARIGHET AV SD var 4,0 måneder (variasjon, 1,4 til 10,9+). Median PFS var 6,3 måneder (variasjonsbredde, 0,0+ til 14,9).
Bortsett Fra CodeBreak 100, er målretting KRAS I NSCLC et område med aktiv forskning, spesielt involverer sotorasib.1 for tiden rekrutterer den kliniske fase 3-multisenter CodeBreak 200-studien (NCT04303780) av sotorasib i kombinasjon med docetaksel pasienter med lokalavansert og inoperabel ELLER metastatisk NSCLC med KRAS G12C-mutasjoner som er 18 år gamle med ECOG-funksjonsstatus på minst 1 og som tidligere er behandlet. Det primære endepunktet i studien er PFS, og de sekundære endepunktene inkluderer OS, ORR, pasientrapporterte utfall, livskvalitet, DOR, tid til respons, DCR og sikkerhet.
Adagrasib
i en klinisk fase 1/2 multiekspansjonskohort (KRYSTAL-1, NCT03785249) ble adagrasib evaluert hos pasienter med avanserte solide tumorer med KRAS G12C-mutasjoner.6
fra fase 1 dose-eskaleringsdelen av studien ble det fastslått at maksimal tolerert dose (MTD) av adagrasib var 600 mg to ganger daglig. Midlet ble administrert på 600 mg nivå som monoterapi til 18 pasienter MED NSCLC i fase 1b segmentet av studien. Midlet ble også administrert i kombinasjon med enten Pembrolizumab (Keytruda), afatinib (Gilotrif) eller cetuximab (Erbitux) i ulike ekspansjonskohorter. Fase 1 coprimary endepunktene var sikkerhet, MTD, PK og anbefalt fase 2 dose.
fase 2-segmentet AV KRYSTAL-1 så på adagrasib monoterapi hos 61 pasienter MED NSCLC, som ble evaluert for det primære endepunktet FOR ORR per RECIST 1.1, samt det sekundære endepunktet for sikkerhet.
Kvalifikasjonskriterier for denne fase 1/2-studien bemerket at pasienter må ha en solid tumor med KRAS G12C-mutasjon, inoperabel eller metastatisk sykdom, behandlede eller stabile hjernemetastaser, og pasienter må ha progrediert på eller etter behandling med EN PD-1/PD-L1-hemmer etter eller i kombinasjon med kjemoterapi for pasienter MED NSCLC.
i tidligere dyremodeller viste adagrasib GUNSTIG FARMAKOKINETIKK med Hule på 2,63 µ/µ, som var 2,5 ganger over målterskelen for fullt doseintervall. Etter denne prekliniske undersøkelsen viste agenten også tolerabel sikkerhet og tidlig effekt.
Samlede data om respons på adagrasib viste EN ORR på 43% hos de 14 evaluerbare pasientene behandlet med monoterapi i fase 1/1b-segmentene, som inkluderte PRs hos 43% og SD hos 57%, for EN DCR på 100%. OG blant alle pasienter behandlet med anbefalt fase 2-dose med adagrasib monoterapi i alle deler av studien, VAR ORR 45% Med PRs i 45% og SD i 51%, for EN DCR på 96%. Med en median behandlingsvarighet på 8,2 måneder (område 1,4-13.1+), påpekte Li at sammenlignet med baseline førte adagrasib til en reduksjon i pasientens tumorbelastning.
av data cutoff for disse samlede data, 83% av pasientene som responderte ikke har progrediert og forblir på studien. I tillegg mottar 65% fortsatt adagrasib.
Behandling med adagrasib i KRYTAL-1 førte til Traer av enhver grad hos 85% av populasjonen, samt Traer av grad 3/4 hos 30% og Traer av grad 5 hos 2%. De vanligste Traene var kvalme (54%), diare (51%), oppkast (35%) og tretthet (32%). Den vanligste grad 3/4 hendelsen var fatigue, som forekom hos 6% av pasientene. Grad 5-hendelsene inkluderte pneumonitt hos 1 pasient og hjertesvikt hos 1 pasient. Det ble observert at 7,3% av TRAEs førte til seponering av adagrasib-behandling.
disse eksisterende dataene rundt MÅLRETTING KRAS er bare begynnelsen på hva som er i butikken for feltet. Kommende studier som undersøker KRAS-hemming inkluderer fase 1-studier AV undersøkelsesmidler JNJ-74699157 og GDC-6036 som behandling av pasienter MED KRAS G12C-mutasjoner, og en fase 1-studie AV BI 1701963 som behandling av pasienter med pan-KRAS-mutasjoner.
1. Li BT. Nye mål i lungekreft: KRAS OG HER2. Presentert på: 15. Årlige New York Lung Cancer Symposium; 7. November 2020; Virtuell.
2. Rjc, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K – Ras Onkogenaktivering som prognostisk markør ved adenokarsinom i lungen. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi: 10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, Prensner JR., et al. KRAS-G12C mutasjon er assosiert med dårlig utfall i kirurgisk resektert lungeadenokarsinom. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutasjoner i epidermal vekstfaktorreseptor og I KRAS er prediktive og prognostiske indikatorer hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft behandlet med kjemoterapi alene og i kombinasjon med erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. Holdbarhet av klinisk nytte og biomarkører hos pasienter (pts) med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) behandlet MED AMG 510 (sotorasib). Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi:10.1016 / j. annonse.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI, Et al. KRYSTAL-1: aktivitet og sikkerhet av adagrasib (mrtx849) ved avansert / metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med KRAS G12C-mutasjon. Presentert på: ENA 2020 EORTC NCI aacr 32nd Symposium; oktober 24-25, 2020. Abstrakt LBA-03.
