L-Type Kalsiumkanaler

Spenningsstyrte kalsiumkanaler er avgjørende for kobling av membrandepolarisering til tilstrømningen av kalsium i alle spennende celler. Kalsiumet som strømmer inn i spennende celler gjennom spenningsstyrte kalsiumkanaler, tjener en dobbel funksjon, og genererer både elektriske og kjemiske signaler. De intracellulære hendelsene kontrollert av kalsium er forskjellige og mange. Eksitable celler kan velge fra en rekke funksjonelt distinkte spenningsstyrte Ca2 + kanalunderenheter, hvis aktiviteter er nøyaktig innstilt for å støtte bestemte oppgaver. Disse inkluderer eksitasjon-sammentrekningskobling i muskel, eksitasjonsekresjonskobling i nevroner, hårceller og endokrine celler, og regulering av genuttrykk.1-5 ti gener kode Hoved CaVa1 underenhet av spenning-gated kalsium kanal kompleks i pattedyr.6 Sekvenssammenligninger blant CaVa1-gener fra flere genomer avslører tre store familier, CaV1a1, CaV2a 1 og CaV3a 1.6

Selv før tilgjengeligheten av selektive toksiner, viste flere etterforskere at flere, funksjonelt forskjellige klasser av spenningsstyrte kalsiumkanaler uttrykkes i en rekke celletyper, inkludert hjerte.8-11 denne divisjonen var basert på tilstedeværelsen av to forskjellige klasser av kalsiumkanaler som var signifikant forskjellig i spenningsavhengigheten av aktivering. Konseptet med lavspenningsaktiverte og høyspenningsaktiverte kalsiumkanaler ble etablert, og selv om det er enkelt, er dette fortsatt en nyttig og informativ måte å skille mellom forskjellige klasser av kalsiumkanaler.

Visse funksjoner har dukket opp fra studier av spenningsstyrte kalsiumkanaler i hjerte og nevroner som har etablert et sett med standardkriterier for å definere tilstedeværelsen av en spesifikk Ca2+ kanal subtype. Lavspenningsaktiverte, T-type, Ca2+ kanaler som inneholder CaV3a1-underenheter (a1G, a1H, a1I) aktiverer raskt, deaktiverer sakte, viser uttalt spenningsavhengig inaktivering og er ufølsomme for dihydropyridiner og flere andre toksiner som hemmer nevrale kalsiumkanaler. I studier av hjertevev har høyspenningsaktiverte kanaler blitt synonymt Med L-Type CaV1a1 (a1C, a1D)-holdige kanaler som aktiverer med langsommere kinetikk, men deaktiverer raskere Enn T-type. De utviser svak spenningsavhengig inaktivering, men sterk kalsiumavhengig inaktivering, og er følsomme for dihydropyridiner.6,12 i nevroner er høyspenningsaktiverte Ca2+-kanaler videre delt inn i dihydropyridinsensitive, L-type og dihydropyridinsensitive, P/ Q -, N-og R-type som inneholder CaV2a1-underenheter (a1A, a1B, a1E).6,12,13

med lave aktiveringsterskler og uttalt spenningsavhengig inaktivering, er t-Type Ca2+ kanaler optimalisert for å bidra til depolariserende strømmer under den langsomme diastoliske depolariseringsfasen som støtter pacemaking i sinoatriale (SA) node.8,9,14,15 Tilstedeværelsen Av CaV3a1 gener I sa nodal vev av hjertet støtter dette synet.16 L-Type Ca2 + kanaler, derimot, var inntil nylig involvert i senere faser av diastolisk depolarisering da membranpotensialet depolariserer utover ca -30 mV. Deres avhengighet av sterkere depolarisering for aktivering er i samsvar med oppfatningen Om At L-Type Ca2 + – kanaler ikke bidrar til initiering av handlingspotensialet. Men nyere studier Av CaV1. 3α 1 knockout mus, inkludert De Av Chiamvimonvat og kolleger rapportert i denne utgaven Av Sirkulasjon Forskning, tilbyr overbevisende bevis som støtter en rolle For L-Type Ca2 + kanaler i aksjon potensial initiering I sa node.17,18 i begge studiene viste mus som mangler L-Type CaV1.3α 1-genet signifikant sa-knutedysfunksjon preget av sinus bradykardi. Andre etterforskere rapporterer også fullstendig hørselstap, i samsvar Med fremtredende Uttrykk For CaV1.3α 1 i indre hårceller i cochlea.18,19

disse funnene er tydelig paradoksale for klassiske beskrivelser Av L-Type Ca2 + kanaler som høyspentaktivert. Forklaringen er relativt enkel. CaV1.3α 1 L-Type Ca2 + kanaler er ikke høyspentaktivert. Bevis som støtter denne konklusjonen er presentert i Både Striessnig-og Chiamvimonvat-studiene ved å sammenligne egenskaper for innfødte strømmer i villtype og CaV1.3α 1 knockout-mus.17,18 andre studier som karakteriserer de funksjonelle egenskapene til Nylig klonede CaV1. 3α 1 underenheter isolert fra nevroner og endokrine celler gir ekstra støtte.18,20-22

Striessnig og kolleger registrert fra indre hårceller I cochlea Av CaV1.3α 1−/− mus og viste selektivt tap av En Lavterskelaktiverende Ca2 + strøm. Fra dette utledet de tilstedeværelsen av en lignende strøm I sa-nodeceller for å forklare de observerte abnormiteter i pacemaking i de samme musene.18 Chiamvimonvat og kolleger tester nå denne hypotesen direkte ved å registrere FRA sa-noden og fra isolerte celler av villtype Og CaV1.3α 1 – / – mus.17 som rapportert i Dette nummeret Av Sirkulasjonsforskning, er fraværet Av CaV1. 3α 1 forbundet med en redusert hastighet PÅ SA-knutefyring, diastolisk depolariseringshastighet som senker ved relativt hyperpolariserte spenninger (-40 og -45 mV) og tap av kalsiumstrøm i isolerte sa-knuteceller som aktiverer ved relativt hyperpolariserte membranpotensialer.17 Disse nye studiene gir sterk støtte Som CaV1.3α 1 ablation, sa node dysfunksjon, og tap av en lav terskel aktivere Ca2 + strøm I SA node celler er nært knyttet.

aktiverer Alle L-Type Ca2 + kanaler som inneholder CaV1. 3α 1 underenhet ved hyperpolariserte spenninger? Svaret er sannsynligvis ja, basert på nyere funksjonsanalyser Av rekombinante CaV1.3α20-22 Figuren sammenligner toppstrømspenningsforhold For CaV1. 3α 1 l-type kanaler til høyspenningsaktivert CaV1. 2α 1 L-type og til lavspenningsaktivert CaV3.1α 1 t-type kanaler. Den store forskjellen i spenningsavhengighet av aktivering mellom De To L-Type Ca2+ – kanalene er like slående som likheten I aktiveringstersklene Til CaV1.3α 1 L-type og CaV3.1α 1 t-type kanaler.20,23 mens egenskapene til kalsiumkanaler påvirkes av flere faktorer, inkludert tilknytning til spesifikke hjelpeenheter, er De samme egenskapene Til CaV1.3α 1-underenheter klonet fra forskjellige vev, 20-22 kombinert med to genablasjonsstudier hos mus, 17, 18 favoriserer konklusjonen om at lavspenningsavhengig aktivering er et iboende trekk Ved CaV1.3α som inneholder L-Type Ca2 + kanaler. Det er klart at det finnes betydelige funksjonelle forskjeller mellom L-Type Cav1a1-gener.

hvis CaV1.3α som inneholder L-kanaler aktiveres ved hyperpolariserte membranpotensialer, er det ganske overraskende at denne funksjonen ikke er fremhevet i tidligere studier av klonede og heterologt uttrykte kanaler. Selv om andre faktorer nesten helt sikkert påvirker kanalegenskapene, har konsentrasjonen av ekstracellulær divalent kation store effekter på spenningsavhengigheten av aktivering som følge av ladningsscreening og er en faktor som avviker betydelig blant studier. Av ukjente grunner har det inntil nylig vært problematisk å oppnå høye uttrykksnivåer fra CaV1.3α 1 kloner. For å kompensere for lav strømtetthet har konsentrasjoner av ekstracellulært kalsium og barium opp til 40 mmol/L blitt brukt.17,24 Som foreslått Av Zhang et al, 17 dette bidrar sannsynligvis til avviket mellom egenskapene til rekombinante CaV1. 3α kanaler og aktiveringsområdet som forventes fra funksjonelle analyser av innfødte strømmer i sa-nodeceller. Bruk av høye konsentrasjoner av ekstracellulære divalente kationer i tidligere studier av klonede kanaler skjulte sannsynligvis det uvanlig hyperpolariserte aktiveringsområdet For Cav1. 3α1 l kanaler. Det er bemerkelsesverdig At Cav1.3α 1 l-type strømspenningsforhold forskyves mot spenninger ≈20 mV mer depolarisert og inn i området for en høyspenningsaktivert l-type kanal når 40 mmol / L barium brukes.20

Fremtidige studier vil være nødvendig for å adressere Den relative betydningen Av CaV1. 3α som inneholder L-Type Ca2+ kanaler i pacemaking i hjertet. Selv Om CaV1.3α 1 mRNA er tilstede i atriale myocytter, tyder 25 nyere studier på at nivåene er svært lave i SA-noden, spesielt sammenlignet med CaV3. 1α 1 t-type mRNA.16 tilgjengeligheten av en selektiv inhibitor Av CaV1.3α som inneholder L-kanaler vil vise seg å være et nyttig verktøy for å bestemme det relative bidraget til denne kanalen TIL sa-nodefunksjonen. Klassiske L-Type Ca2 + kanalblokkere er ikke nyttige i denne forbindelse. Nylige studier av Rekombinante CaV1.3α 1 l-type kanaler tyder på en relativt lav følsomhet for blokkering av dihydropyridiner sammenlignet med CaV1.2α 1 l-type kanaler.20,21 det vil være interessant å fastslå om En unik spleiseoform Av CaV1.3α 1 er uttrykt I SA-noden. Det er bevis for noe nivå av atriell-spesifikk spleising Av CaV1.3α 1 RNA I s3-S4 linker av domene IV av kanalen.25 Spleising på dette stedet skifter spenningsavhengigheten av aktivering med < 10 mV og ser ikke ut til å påvirke dihydropyridinbindingen.20 Til Slutt, gitt vekt på likheter Mellom CaV1. 3α 1 l-type Og T-Type Ca2+ kanaler når det gjelder deres aktiveringsterskler, er det verdt å merke seg funksjoner som skiller disse kanalene. Mens T-Type Ca2+ kanaler gjennomgår fremtredende spenningsavhengig inaktivering, Viser CaV1.3α 1 L-Type Ca2+ kanaler svak spenningsavhengig, men sterk kalsiumavhengig, inaktivering. Videre deaktiverer CaV1.3α 1 L-Type Ca2+ kanaler raskt sammenlignet med T-Type Ca2 + kanalundertyper som dominerer i hjertet.

meningene som uttrykkes i denne redaksjonen er ikke nødvendigvis de av redaktørene eller Av American Heart Association.

Fotnoter