het onderzoek in het Polyak laboratorium is gewijd aan de moleculaire analyse van borstkanker bij de mens.
ons doel is om verschillen tussen normaal en kankerachtig borstweefsel te identificeren, de gevolgen ervan te bepalen en deze informatie te gebruiken om de klinische behandeling van borstkankerpatiënten te verbeteren. De drie belangrijkste gebieden van onze belangen zijn:: (1) Hoe het risico op borstkanker nauwkeurig te voorspellen en borstkanker initiatie of progressie van in situ naar invasieve ziekte te voorkomen, (2) beter te begrijpen drivers van tumorevolutie met speciale nadruk op metastatische progressie en therapeutische resistentie, en (3) nieuwe therapeutische doelen in borstkanker met bijzondere aandacht voor “slechte” kanker zoals triple negatieve borstkanker en inflammatoire borstkanker. Al onze studies beginnen met het analyseren van monsters van borstkankerpatiënten (of normale gezonde vrouwen voor de risicostudies), het formuleren van hypothesen op basis van onze observaties, het gebruik van experimentele modellen om deze te testen, en vervolgens vertalen onze bevindingen terug naar klinische zorg.
Highlights uit onze studie naar risico en preventie van borstkanker: de grootste impact op borstkanker-geassocieerde morbiditeit en mortaliteit zal worden bereikt met twee tools. Het eerste hulpmiddel is een test die het risico van een individu op het ontwikkelen van borstkanker nauwkeurig voorspelt. Op die manier kunnen we vaststellen wie preventieve maatregelen nodig heeft en wie niet. Ten tweede, is het ontdekken van de beste middel voor preventie die universeel effectief zal zijn. We weten dat het erven van gemuteerde BRCA1-en BRCA2-genen een hoog risico op borstkanker oplevert, en de meest effectieve preventiestrategie die momenteel beschikbaar is, is profylactische ooforectomie en mastectomie. Andere significante determinanten van het risico op borstkanker zijn reproductieve geschiedenis en mammografische dichtheid. Epidemiologische gegevens suggereren dat zwangerschap langdurige effecten induceert in de normale borst, behalve bij dragers van BRCA1-en BRCA2-mutatie, waar zwangerschap het risico op borstkanker niet vermindert.
welke cellen moeten in de borst worden geëlimineerd om het risico te verminderen? Een aantal studies hebben aangetoond dat Borst epitheliale voorlopercellen zijn waarschijnlijk de “cel-van-oorsprong” van borstkanker. Het staat dan voor de hand, dat het elimineren van hen tumorontwikkeling zal afschaffen. In recent werk hebben we meerdere celtypen geanalyseerd en gekarakteriseerd uit normale borstweefsels van nulliparous en parous vrouwen, waaronder BRCA1 en BRCA2 mutatiedragers. We ontdekten de belangrijkste verschillen in Borst epitheliale voorlopercellen en vonden dat de frequentie van deze cellen hoger is bij vrouwen met een hoger risico op borstkanker. We hebben ook belangrijke signaalwegen geïdentificeerd die belangrijk zijn voor hun proliferatie en aangetoond dat door het moduleren van de activiteit van deze wegen we de frequentie van de voorlopercellen kunnen verminderen, waardoor het risico op borstkanker mogelijk wordt verminderd. We stellen voor dat de geïdentificeerde voorlopermarkers gebruikt kunnen worden voor het voorspellen van het risico op borstkanker en dat het afbreken van deze voorlopermarkers het risico op borstkanker vermindert. We volgen deze studies in grote cohorten bij vrouwen en in knaagdiermodellen van borstkanker (preventie) met onmiddellijke plannen om onze bevindingen te vertalen naar vrouwen met een hoog risico, omdat de geneesmiddelen die worden gebruikt om deze voorlopercellen uit te putten al in klinische proeven voor kankerbehandeling zijn.
Highlights uit onze kanker heterogeniteit studies: met zeldzame uitzonderingen wordt aangenomen dat tumoren afkomstig zijn uit een enkele cel. Toch, op het moment van diagnose de meerderheid van de menselijke tumoren tonen verrassende heterogeniteit in vele structurele en fysiologische kenmerken, zoals celgrootte, vorm, metastatische neiging, en gevoeligheid voor therapie. Deze diversiteit binnen tumors (intratumor) compliceert de studie en de behandeling van kanker omdat kleine tumormonsters niet representatief kunnen zijn voor de hele tumor en omdat een behandeling die één tumorcelpopulatie richt, een andere niet kan beïnvloeden, wat leidt tot een slechte klinische respons. Aan de positieve kant, intratumor diversiteit is een soort “looking glass” voor een bepaalde kanker van waaruit we kunnen leren zijn verleden en voorspellen zijn toekomst.
tot voor kort was het mainstream kankeronderzoek gericht op de identificatie en therapeutische doelgerichtheid van “kankersturende” genetische veranderingen. Nochtans, is het recente rangschikken op grote schaal van genomen van borstkanker teleurstellend geweest en identificeerde vrij weinig terugkomende veranderingen die voor therapie zouden kunnen worden onderzocht. Bovendien, werden de meeste veranderingen slechts in een subset van tumors en bij een lage frequentie ontdekt, makend het moeilijk om hun relevantie in tumorigenesis te bepalen. Het resultaat van deze sequencing studies versterkte de reeds hoge interesse in intratumor heterogeniteit. Intratumor heterogeniteit voor erfelijke eigenschappen is een fundamentele uitdaging in borstkanker, onderliggende ziekteprogressie en behandelingsresistentie. Toch blijft ons begrip van zijn mechanismen, en als gevolg daarvan, ons vermogen om het te controleren beperkt. Dit is grotendeels te wijten aan de kanker-gen en kankercel-focus van mainstream kankeronderzoek en de afhankelijkheid van experimentele modellen die slecht reproduceren dit belangrijke aspect van de menselijke ziekte.
we hebben een model van intratumor klonale (d.w.z. groep cellen met gemeenschappelijke voorouders) heterogeniteit bij borstkanker ontwikkeld en dit gebruikt om de functionele relevantie van klonale interacties in gemetastaseerde progressie te beoordelen. We ontdekten dat polyclonale tumoren vaak gemetastaseerd waren, hoewel geen van de individuele klonen die erin aanwezig waren dit gedrag vertoonde in monoclonale tumoren. We hebben ook onderzocht Borst tumor monsters voor en na pre-operatieve chemotherapie, of in verschillende stadia van ziekteprogressie (dwz, primaire en metastatische laesies) voor de mate van intratumor genetische en fenotypische heterogeniteit op het eencellige niveau. We vonden dat tumoren met de laagste genetische diversiteit voor de behandeling het beste reageerden op de behandeling en dat verre metastatische laesies een hogere genetische diversiteit hadden in vergelijking met primaire tumoren en lymfeknoopmetastasen. Ten slotte hebben we wiskundige modellen ontwikkeld op basis van deze experimentele gegevens die de evolutie van tumoren tijdens de behandeling kunnen afleiden. Op basis van deze voorlopige gegevens veronderstellen we dat intratumor heterogeniteit per se een aanjager is van metastatische verspreiding en therapeutische resistentie. Aldus, kunnen de maatregelen van intratumor heterogeniteit worden gebruikt om het risico van metastase te voorspellen en therapie op basis hiervan te personaliseren. Tegelijkertijd, kan het begrip van hoe heterogeniteit binnen tumors ziekteprogressie bevordert nieuwe therapeutische doelstellingen onthullen en zou ons toelaten om effectievere en geïndividualiseerde behandelingsstrategieën te ontwerpen.
Feature stories
een enkele cel werpt nieuw licht op de ontwikkeling van kanker
nieuw wapen tegen borstkanker
voorspellen van individueel risico op borstkanker kan mogelijk zijn
