6.1. Sglt2-hemmere
SGLT2 er svært spesifikk for (flere forfattere anser at den bare finnes i) de proksimale tubuli i nyrene, sammenlignet MED SGLT1 eller GLUT2, derfor er DET et foretrukket mål for mer spesifikke renale farmakologiske inngrep. Dermed har ideen om å forstyrre aktiviteten TIL SGLT2 fått mye oppmerksomhet .
Hemming AV sglt2-transportøren tilbakestiller reabsorpsjonssystemet ved å senke terskelen for glykosuri, noe som resulterer i korreksjon av hyperglykemi . Reduksjon av blodsukkernivået kan forbedre insulinresistensen i muskel ved å øke insulinsignalering, GLUT4 og glykogensyntaseaktivitet .
historien OM sglt2-hemmere starter i 1835 da phlorizin ble funnet i rotbarken av epletre . Mange år etter ble det funnet å være en ikke-spesifikk SGLT1 og SGLT2, og det kunne øke glukosuri og redusere blodsukkernivået og normalisere insulinfølsomhet i en pankreatektomisert dyremodell AV T2DM . Likevel kan det ikke bli en behandling for diabetes på grunn av mange bivirkninger. Å være ikke-selektiv OG hemme SLGT1 ved tarmbørstegrensen, kan det forårsake alvorlige problemer med absorpsjon av diettglukose. Hemming AV SGLT1 kan resultere i glukose-galaktose malabsorpsjon og forårsake diare, hendelser som forekommer naturlig I sglt1 mangel . Videre absorberes phlorizin i tarmen dårlig og hydrolyseres raskt til phloretin, et stoff som blokkerer GLUT1, noe som fører til forstyrrelse i glukoseopptaket i flere vev . Svært spesifikke hemmere AV SGLT2 har senere blitt utviklet for å overvinne noen av disse manglene.
Ellsworth et al oppdaget en gruppe c-arylglykosider som inkluderer dapagliflozin og kanagliflozin . De er resistente mot degradering produsert av β-glukosidase enzymer i mage-tarmkanalen. Videre har dapagliflozin en svært høy følsomhet for SGLT2 sammenlignet med SGLT1, og blokkerer renal glukosereabsorpsjon med nesten 40-50%. Ved hjelp av denne behandlingen kan de utskilles opptil 80-85 g glukose per dag . Kliniske studier som evaluerte behandling med dapagliflozin, enten som monoterapi eller i forbindelse med metformin eller med insulin hos pasienter MED T2DM, har vist effekt ved å redusere glukose-og hba1c-nivåer . Farmakokinetikken og biotilgjengeligheten til dapagliflozin påvirkes ikke av et fettrikt måltid, og det er ingen rapporter om interaksjoner med flere andre legemidler som brukes ved behandling AV T2DM .
studier På Mennesker som analyserer kanagliflozin, er mer begrensede enn for dapagliflozin. Det har blitt indikert at begge legemidlene har lignende terapeutiske egenskaper . Kanagliflozin kan indusere en viktig, doseavhengig reduksjon i gjennomsnittlig renal glukoseterskel til omtrent 60 mg / dl (3,33 mmol/l) .
det finnes mange andre sglt2-hemmere, inkludert sergliflozin, remogliflozin, ipraglifozin og empagliflozin. Noen av dem, som ipraglifozin og empagliflozin, blir testet i fase III-studier og lover svært gode resultater, mens andre forbindelser har skuffet i kliniske studier på grunn av mulige bivirkninger (sergliflozin) eller til mottakelighet for hydrolyse av β-glukosidase-enzymer (sergliflozin og remogliflozin) .
som allerede nevnt ga pasienter diagnostisert MED FRG ofte høyere glukoseutskillelse i urin på nesten 120 g per dag. Det er fortsatt uklart hvorfor behandling MED sglt2-hemmere ikke kan oppnå de samme nivåene av glykosuri selv når de maksimale dosene brukes. VIDERE kan sglt2-null-mus bare reabsorbere opptil en tredjedel av den filtrerte glukosen , men personer som tar dapagliflozin reabsorb ~50% ved høyeste doser. Videre blokkerer den ikke-selektive inhibitoren phlorizin fullstendig reabsorpsjon. EN mulig forklaring kan være AT SGLT1 har en større rolle i nyrene enn tidligere antatt . Det er noen teorier som inkluderer antisense nukleotid teknologi for å slå UT SGLT2 for å oppnå en høyere grad av blokade av glukose reabsorpsjon enn sglt2 hemming. Foreløpige data hos mennesker MED t2dm med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon indikerer at sglt2-hemming bestemmer proporsjonalt mindre glykosuri enn hos personer med bevart nyrefunksjon . Disse funnene bekrefter at en lav GFR hos pasienter MED T2DM er ledsaget av et sammenlignbart tap av tubulær absorpsjonskapasitet som representerer den forventede konsekvensen av nephron tap .
tilnærmingen til å senke hyperglykemi I T2DM ved å blokkere glukose reabsorpsjon har mange attraksjoner. En av dem er representert ved aktiviteten TIL sglt2-hemmere som ikke er avhengige av pankreatisk β-cellefunksjon, som forverres over tid. Dette er den eneste klassen medikamenter som presenterer denne virkningsmekanismen. Andre legemidler som insulinsekretagoger og insulinsensibilisatorer (tiazolidindioner og metformin) avhenger av insulinsekresjon. Insulinuavhengighet av deres virkning indikerer at risikoen for hypoglykemi er svært lav .
som en konsekvens kan leveren reagere på indusert glykosuri ved å øke glukosefrigivelsen. Mekanismen for økt utskillelse av glukose i leveren er ikke godt forstått. Den relativt små reduksjonen i plasmaglukose, men også insulinkonsentrasjoner etter massiv glykosuri, kan stimulere endogen glukosefrigivelse. Andre tilleggsmekanismer er ikke utelukket. Videre er glukoseproduksjonen vanligvis ikke redusert nok til å oppnå og opprettholde normale glukoseverdier hos pasienter med T2DM behandlet med sglt2-hemmere . Tilpasning av glukosemetabolismen til massiv glykosuri trenger videre undersøkelse.
Osmotisk diurese følger med glykosuri. Det oppdages vanligvis en økning i urinutgangen med akutt sglt2-inhibering; mens kronisk administrering AV sglt2-hemmere ledsages av et overskudd av urinvolum på 200-600 ml per dag. Som en konsekvens er hematokritøkninger notert, men de er moderate, og kliniske tegn på volumdeplesjon, som takykardi og ortostatisk hypotensjon, blir sjelden møtt .
sglt2-hemmere bestemmer glukose – og natriumreabsorpsjonsblokkering, og natriurese forekommer også. Endringer i serumnatriumkonsentrasjon er ikke hyppige ved kronisk sglt2-hemming fordi redusert natriumreabsorpsjon i det proksimale segmentet på nephron-nivået bestemmer økningen av natriumtilførsel til det juxtaglomerulære apparatet, og inhiberingen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) forekommer. I eksperimentelle diabetiske rotter matet et høyt salt diett, kan sglt2-hemming forhindre blodtrykksøkning. Denne effekten kan motvirkes ved AKTIVERING AV RAAS hvis volumdeplesjon oppstår som følge av overdreven diurese. Sglt2-hemming hos pasienter MED T2DM bestemmer også reduksjonen av blodtrykksnivåer (med 2-5 mmHg) . Mulige forklaringer kan være forbedret natriurese OG raas deaktivering . Fordi de fleste individer MED T2DM også presenterer høyt blodtrykk, er denne effekten av stor betydning i klinisk praksis.
Flere kliniske fase III-studier med dapagliflozin rapporterte reduksjon av urinsyrekonsentrasjoner i serum . Natrium og urat håndteres sammen i flere fysiologiske forhold, og også som svar på flere stoffer som diuretika og antihypertensiva. Flere natriumavhengige fosfattransportører kan også skille ut urat i urinen. Derfor forklares utskillelsen av urat bestemt AV sglt2-hemmere av denne mekanismen. GLUT9 kan representere en alternativ forklaring. GLUT9 representerer en antiporter som utveksler glukose for urinsyre; hans to isoformer virker sammen for å reabsorbere glukose fra tubulumenet i bytte for urinsyre .
En annen viktig effekt AV sglt2-hemming er vekttap. Kliniske studier hos pasienter MED T2DM har rapportert en reduksjon på 2,5-4,0% av kroppsvekten . I begynnelsen er dette vekttapet hovedsakelig på grunn av væskeutarmning, men kort tid etter vises tapet av subkutane og viscerale depoter av fettvev. Denne effekten er forårsaket av et viktig kaloritap gjennom urinen. Likevel forblir kroppsvektstapet konstant etter flere måneders behandling .
Klinisk er DEN hyppigste og uønskede effekten AV sglt2-hemmere representert ved høy forekomst av genitourinære infeksjoner. Disse infeksjonene ble observert hyppigere hos kvinner enn hos menn som tok sglt2-hemmere og har en tendens til å forekomme hos følsomme individer; disse inkluderer postmenopausale kvinner, tidligere urinveisinfeksjoner eller dårlig hygiene. Interessant nok rapporterte studier med dapagliflozin i tillegg til metformin en ikke signifikant forskjell i forekomst av genitourinære infeksjoner mellom individer i placebo-og behandlingsgruppene , mens forskjellen var signifikant hos personer som fikk dapagliflozin i tillegg til insulin . Dette kan forklare en mulig økt risiko for denne bivirkningen hos pasienter med avansert T2DM (når immunfunksjonen kan være defekt) .
forekomsten av genitourinære infeksjoner har en tendens til å synke i tid, med langvarig behandling, når tilpasningen til behandlingen er installert eller utelukkelse av følsomme individer over tid vises. Mer viktig er at infeksjoner i øvre urinveier, som har en tendens til å være mer alvorlige enn de i nedre urinveier, ikke er hyppige, selv om den rapporterte pasienteksponeringen for tiden er for begrenset til å utelukke denne bivirkningen .
En annen rapportert hendelse var en svært liten, men konsekvent, økning I PTH-nivåer (< 2.0 ng / l) sammen med økt plasmakonsentrasjon av fosfat. Den økte PTH kan indikere en mild form for sekundær hyperparatyreoidisme, men de tilgjengelige studiene så langt gir svært få data om de langsiktige effektene AV SGLT2-hemmere på beinmetabolisme, noe som gir rom for andre kliniske studier på dette viktige problemet.
det er rapportert om flere tilfeller av blærekreft og brystkreft hos personer MED T2DM som fikk behandling med dapagliflozin . Studier med et stort antall pasienter med forskjellige sglt2-hemmere er nødvendig for å vurdere eventuelle tilknyttede økte risikoer for bryst-eller blærekreft .
Teoretiske bekymringer for sikkerhet og toleranse inkluderer også nedsatt nyrefunksjon . Selv om DET til nå ikke er data som indikerer AT SLGT2-hemmere vil bestemme eller være ansvarlige for forverring av nyrefunksjonen, har de få kliniske studiene som undersøker disse legemidlene relativt kort varighet (6-12 måneder). Videre spekulerer flere forfattere at SGLT2-hemmere kan spille en viktig rolle i å forebygge diabetisk nefropati. For det første reduserer forbedret glykemisk kontroll risikoen for diabetisk nefropati og andre diabetiske komplikasjoner . For det andre, ved å øke mengden natrium i det juxtaglomerulære apparatet, kan bruk AV sglt2-hemmere bestemme en beskyttende effekt på nyrene, uavhengig av redusert glukose.
I T2DM reduserer den høye mengden glukose og natrium absorbert i det proksimale tubuli mengden natrium som skal leveres til det juxtaglomerulære apparatet. Dermed aktiveres den glomerulo-tubulære tilbakemeldingsrefleksen; dette fører til høy renal plasmastrøm, økt intra-glomerulært trykk og forhøyet GFR. Alle disse prosessene kan indusere normal salttilførsel til det juxtaglomerulære apparatet, men dette kan resultere i økt intra-glomerulært trykk. Alle disse endringene i renal hemodynamisk føre til renal hypertrofi og til slutt resultatet er representert ved diabetisk nefropati . Sglt2-hemmere kan forhindre diabetisk nefropati ved å hemme den glomerulo-tubulære tilbakemeldingsrefleksen og dermed øke natriumtilførselen til det distale nefronet . Denne behandlingen er likevel kontraindisert hos pasienter med estimert gfr (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 og må brukes ved lavere doser ved eGFRs på 45-60 mL/min / 1,73 m2 . Nye kliniske studier forventes å evaluere effekt og sikkerhet av sglt2-hemmere.
patogenesen av type 2 diabetes kombinerer mange defekter i mange vev. Derfor er det ingen enkelt antidiabetisk stoff som kan kompensere alle metabolske forstyrrelser, og en god behandling for diabetes vil kreve bruk av flere stoffer i kombinasjon. Med en unik farmakokinetikk og en spesiell virkningsmekanisme, kan sglt2-hemmere brukes ikke bare som monoterapi, men også i kombinasjon med tilgjengelige antidiabetika .
