FOSFATONINER
Renal tubulær reabsorpsjon av fosfat er regulert av flere stoffer kollektivt betegnet fosfatoniner (Figur 3-1). Fosfatmidler er identifisert i serum hos normale individer og hos pasienter Med x-bundet hypofosfatemiske rickets( XHR), som skyldes tap av funksjon mutasjoner i membranbundet 749-aa endopeptidase kodet AV PHEX (fosfatregulerende gen med homologier til endopeptidaser plassert på X-kromosomet). De har også blitt identifisert hos pasienter med autosomal-dominant hypofos-phatemic rickets (ADHR-omim 193100), på grunn av aktiverende mutasjoner I FGF23, og hos pasienter med tumorindusert osteomalasi der økt produksjon AV FGF23 og andre fosfaturiske midler er identifisert.38,39
ved hemming av fosfattransport i nyrene fører fosfatoniner til hyperfosfaturi og hypofosfatemi. De hemmer også aktiviteten til 25-hydroksyvitamin d-1a-hydroksylase, noe som resulterer i redusert syntese og dermed uhensiktsmessig normal eller lav serumkonsentrasjon av kalsitriol og nedsatt intestinal absorpsjon av fosfat.40 blant de best karakteriserte av fosfatoniner ER FGF23, generert som en 251-aa med en 24-aa signal sekvens som er post-translasjonelt glykosylert. Det uttrykkes hovedsakelig av osteoblaster og osteocytter og i mindre grad av hjernen, skjoldbruskkjertelen, PTG, thymus, hjerte/skjelettmuskulatur, lever og tarm. I osteoblaster forsterkes ekspresjonen AV FGF23 ved kalsitriol som virker GJENNOM VDR og modifiseres av en kondrocyt-avledet utskilt faktor som ennå ikke er karakterisert.41,42
FGF23 induserer renal fosfatavfall ved nedregulerende ekspresjon AV SLC34A1, Na + – HPO42-cotransporter uttrykt i den apikale eller luminale membranen i det proksimale nyretubuli. Det nedregulerer også ekspresjonen av en relatert tubulær Na+-HPO42− cotransporter kodet AV SLC34A3, og av 25-hydroksyvitamin D-1a hydroksylase kodet AV CYP27B1. FGF23 virker gjennom binding til c-isoformen av tyrosinkinase fgf-reseptorer (FGFR) 1, 2 og 3. Genene som koder For FGFRs består av 19 eksoner som alternativt kan spleises for å inkludere eller ekskludere ekson 8 eller ekson 9 (koding av det tredje ekstracellulære immunoglobulinlignende domenet TIL FGF-reseptoren, som bidrar til å spesifisere liganden bundet av reseptoren). Når exon 8 er inkludert i mrna-transkripsjonen, dannes den β isoformen TIL FGFR. Når exon 9 er inkludert i transkripsjonen, produseres c-isoformen. SELV om DET er sannsynlig AT FGF23 bindes til flere fgfr c-isoformer, har det multifunksjonelle proteinet klotho blitt rapportert å konvertere FGFR1 (IIIc) til en spesifikk fgf23-reseptor i nyrevev.38,43 Høyt sulfaterte glykosaminoglykaner letter ligand-reseptor interaksjon.
FGF23 er målbar i normal voksen sera med en gjennomsnittlig konsentrasjon på 29 pg / mL som ikke korrelerer med alder eller kjønn. Konsentrasjonen er omvendt relatert til fosfat, og verdiene stiger når diettfosfat øker og avtar med fosfatbegrensning.38 Serumverdier AV FGF23 økes hos pasienter MED XHR, ADHR, tumorindusert osteomalasi og fibrøs dysplasi assosiert med hypofosfatemi. Hos PASIENTER med ADHR vil mutasjoner med økning i funksjon (F. eks. Arg179Trp) i FGF23 resultere i resistens mot nedbrytning av proteinet som normalt spaltes Mellom Arg179 Og Ser180. Hos personer med tumorindusert osteomalasi øker PRODUKSJONEN AV FGF23 kraftig.
Serum fgf23-konsentrasjoner er også forhøyet i Hyp-musemodellen AV XHR. FGF23 kan være et substrat FOR phex enzymatisk aktivitet, men det er uklart om det er det endogene substratet for dette enzymet.40,44 I Hyp-musen reverserer biallelisk» knockout » Av Fgf23 hypofosfatemi og relativ kalsitriolmangel—noe som tyder på AT FGF23 er av grunnleggende patogen betydning I XHR. Ved familiær tumorkalsinose (OMIM 211900) fører funksjonstapsmutasjoner I FGF23 til akselerert intracellulær nedbrytning AV FGF23 som forhindrer sekresjon av intakt protein-noe som resulterer i redusert renal utskillelse av fosfat, i hyperfosfatemi, i relativt økte kalsitriolnivåer og i diffus ektopisk forkalkning.38,45
Svulster assosiert med hypofosfatemisk osteomalasi uttrykker OGSÅ FRP4 (krusrelatert protein-4), mepe (matriks ekstracellulært fosfoglykoprotein) og FGF7—som alle har fosfaturiske egenskaper.38,46 FRP4 er et utskilt 346-aa glykosylert protein som deler strukturen av det ekstracellulære domenet til transmembrane frizzled reseptorer. De naturlige ligander av frizzled reseptorer Er wnt proteiner, og deres coreceptorer er celleoverflaten low-density lipoprotein reseptor-relaterte proteiner (LRP-5/6). Disse heterotrimeriske kompleksene stabiliserer intracellulære β-catenin og de tilhørende signaltransduksjonssystemene og er essensielle for bendannelse (vide infra).
Utskilt FRP4 fungerer som en» lokkedue » – reseptor som konkurrerer med den frizzled-reseptoren for binding Til Wnt, og dermed hemmer funksjonen til denne reseptoren. FRP4 uttrykkes i beinceller og i store mengder av svulster med tilhørende osteomalakia. Hos normale voksne er gjennomsnittlig serum FRP4-konsentrasjon 34 ng / mL. FRP4 hemmer natriumavhengig renal tubulær fosfatreabsorpsjon ved å hemme Wnt-signalering, noe som fører til hypofosfatemi. Det reduserer også ekspresjonen av genet som koder for 25-hydroxyvitamin D3-1αhydroksylase.40 MEPE uttrykkes primært av osteoblaster—osteocytter og odontoblaster – samt av svulster assosiert med hypofosfatemisk osteomalakia. Det koder for et 525-aa 58-kDa protein, et medlem av den kortintegrinbindende ligand-interagerende glykoproteinfamilien som også inkluderer osteopontin. MEPE modulerer osteoblast – og osteoklastfunksjonen og kan både hemme og støtte benmineralisering.38 SELV OM MEPE er i stand til å hemme natriumavhengig renal tubulær fosfatreabsorpsjon, kan dets rolle i fosfatmetabolismen være mer kompleks ettersom knockout AV MEPE hos mus resulterer i økt benmasse uten å endre serumfosfat-eller kalsitriolverdier.47 MEPE er assosiert med OG kan tjene som substrat FOR PHEX på osteoblast-overflaten.44
