Omim Entry – * 609132-LYSIN DEMETYLASE 1A; KDM1A

TEKST

Metylering av histon H3 (se 602810) lys4 (H3K4) Er en viktig epigenetisk modifikasjon involvert i genaktivering. H3k4 di – og trimetylering (H3K4me2 og H3K4me3, henholdsvis) rester markerer transkripsjonsstartstedene for aktivt transkriberte gener, mens et høyt NIVÅ AV H3K4 monometylering (H3K4me1) er assosiert med forsterkersekvenser. KDM1A OG KDM1B (613081) er demetylaser Av H3K4me1 Og H3K4me2 og forårsaker genundertrykkelse (sammendrag Av Shao et al., 2014).

ved sekvensering kloner hentet fra en størrelse fraksjonert hjernen cDNA bibliotek, Nagase et al. (1998) klonet KDM1A, som DE kalte KIAA0601. Det utledede proteinet inneholder 886 aminosyrer. RT-PCR oppdaget ekspresjon AV KDM1A i nesten alle vev testet, med høyeste nivåer i nyre og testis. Lite eller ingen uttrykk ble påvist i bukspyttkjertel og milt.

Shi et al. (2004) rapporterte AT KDM1A-proteinet, som DE kalte LSD1, har Et N-terminalt SWIRM-domene, som finnes i proteiner involvert i kromatinregulering, etterfulgt av ET FAD-bindende motiv og et aminoksidase-domene. Ved å søke etter proteiner med både aminoksidase og SWIRM-domener, identifiserte DE AOF1 (KDM1B) som et HUMANT LSD1-lignende protein, samt flere LSD1-lignende proteiner I c. elegans, Drosophila, Arabidopsis og S. pombe.

Hakimi et al. (2003) identifisert en familie av multiproteinkorepressorkomplekser som fungerer ved å modifisere kromatinstruktur for å holde gener stille. Polypeptidblandingen av disse kompleksene inkluderer en felles kjerne av 2 underenheter, HDAC1 (601241)/HDAC2 (605164) OG DET FAD-bindende proteinet AOF2, som forfatterne kalte BHC110. Andre underenheter av disse kompleksene inkluderer ZNF261 (300061), GTF2I (601679) og polypeptider assosiert med kreftfremkallende kromosomale translokasjoner.

posttranslasjonelle modifikasjoner av histon N-terminale haler påvirker kromatinstruktur og gentranskripsjon. Shi et al. (2004) bemerket at mens omfanget av histonacetylering bestemmes av både acetyltransferaser og deacetylaser, har det vært uklart om histonmetylering også reguleres av enzymer med motstridende aktiviteter. De ga bevis på AT LSD1, en nukleær homolog av aminoksidaser, fungerer som en histondemetylase og transkripsjonell corepressor. LSD1 spesifikt demetylert H3K4, som er knyttet til aktiv transkripsjon. Lysindemetylering skjedde via en oksidasjonsreaksjon som genererte formaldehyd. Hemming AV LSD1 ved rna-interferens forårsaket en økning I H3K4-metylering og samtidig derepresjon av målgener, noe som tyder PÅ AT LSD1 undertrykker transkripsjon via histondemetylering. Resultatene identifiserte således en histondemetylase konservert fra S. pombe til human og viste dynamisk regulering av histonmetylering av både histonmetylaser og demetylaser.

Forneris et al. (2005) fant at rekombinant human LSD1 oppførte seg som et typisk flavoenzym av oksidoreduktase/oksidaseklassen in vitro. LSD1 katalyserte 2-elektronoksydasjonen av substratet og omdannet oksygen til hydrogenperoksid. De C-terminale 702-aminosyrene i LSD1 inneholdt det funksjonelle histondemetyleringsstedet og tett bundet FAD, noe som indikerer At De N-terminale aminosyrene ikke er avgjørende for aktivitet eller kofaktorbinding. Bernhard et al. (2005) bemerket at generering av hydrogenperoksid i kromatinmiljøet kan favorisere oksidativ skade PÅ DNA og kan være skadelig. De foreslo AT LSD1 ikke kan fungere som en oksidase in vivo, og at andre molekyler enn oksygen kan fungere som elektronacceptorer i demetyleringsreaksjonene.

Shi et al. (2005) fant at rekombinant human LSD1 ikke var i stand til å demetylere nukleosomale substrater, MEN LSD1 renset fra HeLa-celler demetylerte histoner uavhengig av om substratene var bulkhistoner eller histoner samlet inn i nukleosomer. Ved massespektrometri og Western blot-analyse fant DE AT LSD1 var assosiert med ET kompleks som inneholdt HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325) og BRAF35 (HMG20B; 605535), blant andre. INNENFOR denne gruppen var rcor positivt regulert LSD1-funksjon in vitro, OG BHC80 hemmet RCOR / LSD1-mediert demetylering. Hyperacetylerte nukleosomer var mindre følsomme for RCOR / LSD1-mediert demetylering, noe som tyder på at hypoacetylerte nukleosomer kan være de foretrukne fysiologiske substratene. Shi et al. (2005) foreslått at histondeacetylaser og LSD1 kan samarbeide for å generere et repressivt kromatinmiljø.

Lee et al. (2005) viste AT BHC110-inneholdende komplekser viste en nær 5 ganger økning i demetylering av histon H3K4 sammenlignet med rekombinant BHC110. Videre var rekombinant BHC110 ikke i stand til å demetylere H3K4 på nukleosomer, MEN BHC110-inneholdende komplekser lett demetylerte nukleosomer. In vitro rekonstituering av BHC-komplekset ved bruk av rekombinante underenheter viste EN viktig rolle FOR REST corepressor CoREST (607675), ikke bare i å stimulere demetylering på kjernehistoner, men også fremme demetylering av nukleosomale substrater. Lee et al. (2005) fant at nukleosomal demetylering var resultatet Av CoREST som økte sammenhengen MELLOM BHC110 og nukleosomer. Uttømming Av CoREST i in vivo cellekultur resulterte i derepresjon AV REST-responsiv genuttrykk og økt metylering AV H3K4. Tatt sammen, Lee et al. (2005) konkluderte med at deres resultater fremhever en viktig rolle For CoREST i DEMETYLERING AV H3K4 både in vitro og in vivo.

Metzger et al. (2005) viste AT LSD1 kolokalisert med androgenreseptoren (AR; 313700) i normal human prostata og prostata tumor. LSD1 interagerte med AR in vitro og in vivo og stimulert ar-avhengig transkripsjon. Omvendt opphevet knockdown AV lsd1 proteinnivåer androgen-indusert transkripsjonell aktivering og celleproliferasjon. Kromatinimmunopresipitasjonsanalyser viste at AR og LSD1 danner kromatinassosierte komplekser på en ligandavhengig måte. LSD1 lindrer undertrykkende histonmerker ved demetylering av histon H3 ved lysin-9 (H3K9), og fører dermed til derepresjon AV AR-målgener. Videre Metzger et al. (2005) identifisert pargyline som en hemmer AV LSD1. Pargyline blokkerer demetylering AV H3K9 MED LSD1 og DERMED AR-avhengig transkripsjon. Dermed gir modulering AV LSD1-aktivitet en strategi for å regulere ar-funksjoner. Metzger et al. (2005) koblet demetylering av et repressivt histonmerke med AR-avhengig genaktivering, og gir dermed en mekanisme hvorved demetylaser kontrollerer spesifikt genuttrykk.

Wang et al. (2007) rapporterte at histonlysin demetylase LSD1, en komponent Av CoREST-CtBP (602618) corepressor-komplekset, er nødvendig for sencelleavstandsbestemmelse og differensiering under hypofyseorganogenese. LSD1 ser ut til å virke primært på målgenaktiveringsprogrammer, så vel som i genundertrykkingsprogrammer, på grunnlag av rekruttering av forskjellige lsd1-inneholdende koaktivator-eller korepressorkomplekser. LSD1-avhengige genrepresjonsprogrammer kan utvides sent i utviklingen med det induserte uttrykket ZEB1 (189909), En Kruppel-lignende repressor som kan fungere som et molekylært fyrtårn for rekruttering AV Det LSD1-inneholdende CoREST-CtBP corepressor-komplekset, noe som forårsaker undertrykkelse av en ekstra kohort av gener, som Gh (139250), som tidligere krevde LSD1 for aktivering. Wang et al. (2007) konkluderte med at tidsmessige uttrykksmønstre for spesifikke komponenter I LSD1-komplekser modulerer genreguleringsprogrammer i mange pattedyrorganer.

ved coimmunoprecipitation analyser med mus og humane celler, Saleque et al. (2007) viste AT LSD1, COREST, HDAC1 OG HDAC2 interagerte med BÅDE GFI1 (600871) OG GFI1B (604383) i endogene komplekser. DET n-terminale snag-undertrykkelsesdomenet TIL GFI1 OG GFI1B var nødvendig for deres tilknytning TIL COREST og LSD1. Mus Gfi1b rekrutterte disse kofaktorene til flertallet av målgenpromotører in vivo. Hemming Av Corest og Lsd1 forstyrret differensiering av mus erytroide, megakaryocytiske og granulocytiske celler, samt primære erytroide progenitorer. Lsd1-deplesjon avtrykt GFI-mål i slektsspesifikke mønstre, ledsaget Av forbedret h3 lys4-metylering hos de respektive promotorene. Saleque et al. (2007) konkluderte med AT GFI-komplekser katalyserer seriell histonmodifisering av deres mål, noe som fører til deres graderte silencing.

Huang et al. (2007) viste at i humane celler interagerer histonlysin-spesifikk DEMETYLASE LSD1 med p53 (191170) for å undertrykke p53-mediert transkripsjonell aktivering, og å hemme p53s rolle i å fremme apoptose. De fant at lsd1 in vitro fjerner både monometylering (K370me1) og dimetylering (K370me2) ved K370, Et smyd2 (610663)-avhengig monometyleringssted. Imidlertid viste LSD1 in vivo en sterk preferanse for å reversere K370me2, som utføres av en tydelig, men ukjent, metyltransferase. Huang et al. (2007) konkluderte Med At K370me2 har en annen rolle i å regulere p53 Fra K370me1: K370me1 undertrykker p53-funksjonen, Mens K370me2 fremmer tilknytning til koaktivatoren 53BP1 (605230). Observasjonene Av Huang et al. (2007) viste at p53 er dynamisk regulert ved lysinmetylering og demetylering, og at metyleringsstatusen ved en enkelt lysinrest gir tydelig regulatorisk produksjon.

Perillo et al. (2008) analysert Hvordan h3 histon metylering og demetylering kontroll ekspresjon av østrogen-responsive gener og viste AT EN DNA-bundet østrogenreseptor (SE ESRA; 133430) dirigerer transkripsjon ved å delta i bøying kromatin å kontakte rna polymerase II (se 180660) rekruttert til arrangøren. Denne prosessen drives av reseptor-målrettet demetylering AV H3K9 (se 601128) på både forsterker – og promotorsteder og oppnås ved aktivering av bosatt LSD1-demetylase. Lokalisert demetylering produserer hydrogenperoksid, som modifiserer det omkringliggende DNA og rekrutterer 8-oksoguanin-DNA glykosylase 1 (601982) og topoisomerase II-beta (126431), utløser kromatin og DNA-konformasjonsendringer som er essensielle for østrogeninducert transkripsjon. Perillo et al. (2008) konkluderte med at deres data viste en strategi som bruker kontrollert DNA-skade og reparasjon for å veilede produktiv transkripsjon.

et transkripsjonelt corepressorkompleks som inneholder LSD1, COREST OG HDAC1, undertrykker transkripsjon ved å fjerne histonmodifikasjoner knyttet til transkripsjonell aktivering. Gocke og Yu (2008) fant AT ZNF198 (ZMYM2; 602221) og REST (600571) interagerte MED LSD1/COREST/HDAC1 på en gjensidig eksklusiv måte i humane cellelinjer. ZNF198 var nødvendig for undertrykkelse Av E-cadherin (CDH1; 192090), men IKKE HVILE-responsive gener. ZNF198 interagerte med kromatin og stabiliserte lsd1/COREST / HDAC1-komplekset på kromatin. MYM-domenet TIL ZNF198 mediert interaksjon AV ZNF198 MED LSD1 / COREST / HDAC1. Sumoylasjon AV HDAC1 ved SUMO2 (603042) forbedret bindingen TIL ZNF198 via en ikke-kovalent mekanisme, men det svekket også samspillet MELLOM HDAC1 og COREST.

ved hjelp av kromatin immunoprecipitation, PCR, coimmunoprecipitation, og reporter analyser, Liang et al. (2009) fant at infeksjon av alfa-herpesvirus, herpes simplex virus (HSV; se 610551) og varicella zoster virus (VZV), resulterte i rask akkumulering av kromatinbærende repressiv histon H3 lys9 (H3K9) metylering. Ekspresjon av virale umiddelbare tidlige (IE) gener krevde vertscellefaktor-1 (HCF1 eller HCFC1; 300019) for å rekruttere LSD1 til virale umiddelbare tidlige promotorer. Uttømming AV LSD1 eller doseavhengig hemming AV LSD1 med monoaminoksidasehemmere (Mao-Hemmere) resulterte i akkumulering av repressiv kromatin og blokkering av virusgenuttrykk. HCF1, SAMMEN MED SET1 (SETD1A; 611052) og MLL1 (159555), koordinert modulering AV repressive h3k9 metyleringsnivåer med tillegg av aktiverende H3K4 trimetyleringsmerker. Liang et al. (2009) konkluderte MED AT LSD1 forhindrer akkumulering AV H3K9-metylering og tillater produktiv infeksjon av begge alfa-herpesvirus. De foreslo at avhengigheten av virale patogener på vertscellekromatinmaskineriet fremhever en potensiell terapeutisk intervensjon, og at målretting AV LSD1 med mye brukte Mao-Hemmere kan forhindre viral latens og reaktivering.

Wang et al. (2009) viste AT LSD1 er nødvendig for gastrulering under musembryogenese. Spesielt, målrettet sletting AV genet som koder FOR LSD1 i embryonale stamceller induserer progressivt tap AV DNA-metylering. Dette tapet korrelerer med en reduksjon I DNA methyltransferase-1 (DNMT1; 126375) protein, som et resultat av redusert Dnmt1 stabilitet. Dnmt1 protein er metylert in vivo, og dets metylering er forbedret i fravær AV LSD1. Videre Kan Dnmt1 metyleres Av Set7 / 9 (også kjent SOM KMT7, 606594) og demetyleres av LSD1 in vitro. Wang et al. (2009) konkluderte med AT LSD1 demetylerer Og stabiliserer Dnmt1, og dermed gir en tidligere ukjent mekanistisk kobling mellom histon og DNA-metyleringssystemer.

ved hjelp av humane k562 og mus MEL erytroleukemi celler og humane Jurkat t-celle leukemi celler, Hu et al. (2009) viste at transkripsjonsfaktoren TAL1 (187040) interagerte direkte med LSD1 i 2 forskjellige HDAC1-holdige proteinkomplekser. LSD1 hemmet TAL1-mediert reporteraktivitet på en doseavhengig måte, og denne hemmingen krevde histondemetylasedomenet TIL LSD1. Tal1 assosiert Med Lsd1 og demetylaseaktivitet i utifferentierte MEL-celler, men ikke i perioden DA MEL-celler ble forpliktet til differensiering. Sammenslutningen Av Tal1 med lsd1-komplekset ble gjenopprettet under sent stadier av differensiering. Tal1 bundet 2 E-boks GATA motiver i proksimale promoter av genet koding erytroid membran protein P4.2 (EPB42; 177070) og målrettet Lsd1 Til P4. 2 promoter. Målretting Av Lsd1 til P4.2-promotoren korrelert MED H3K4-metylering ved P4.2-promotoren. Etter differensiering dissosierte Lsd1 fra promotoren og tillot Tal1-mediert p4. 2 transkripsjon. Knockdown Av Lsd1 via kort hårnål RNA I MEL celler resulterte i økt ekspresjon Av P4.2 Og Gata2 (137295) og en økning i dimetylert H3K4 ved p4. 2-promotoren. Hu et al. (2009) konkluderte med AT h3k4 histon demetylaseaktiviteten TIL LSD1 er delvis ansvarlig FOR DEN repressive aktiviteten TIL TAL1 og begrenser TAL1-funksjonen i hematopoiesis.

Metzger et al. (2010) viste at fosforylering av histon H3 (601128) ved treonin-6 (H3T6) ved proteinkinase C (PKC)-beta-1 (176970) er nøkkelhendelsen som forhindrer LSD1 fra demetylering AV H3K4 under androgenreseptor (AR; 313700)-avhengig genaktivering. In vitro var histon H3-peptider metylert ved lysin-4 og fosforylert ved treonin-6 ikke LENGER lsd1-substrater. In vivo ble PKC-beta-1 kolokalisert med AR og LSD1 på målgenpromotører og fosforylert H3T6 etter androgenindusert genuttrykk. RNAi-mediert knockdown AV PKC-beta-1 opphevet h3t6 fosforylering, forbedret demetylering VED H3K4 og hemmet ar-avhengig transkripsjon. Aktivering AV PKCB1 krever androgenavhengig rekruttering av gatekeeper kinase protein kinase C-relatert kinase 1 (PRK1; 601032). Spesielt økte nivåer AV PKCB1 OG fosforylert H3T6 (H3T6ph) korrelerte positivt med høye gleason score av prostata karsinomer, og hemming AV PKC-beta-1 blokkert AR-indusert tumorcelleproliferasjon in vitro og kreftprogresjon av tumor xenografter in vivo. Sammen, Metzger et al. (2010) konkluderte med at androgenavhengig kinase-signalering fører til skriving av det nye kromatinmerket H3T6ph, som følgelig forhindrer fjerning av aktive metylmerker FRA H3K4 under ar-stimulert genuttrykk.

Whyte et al. (2012) viste at histon demetylase LSD1, som demetylerer histon H3 på lys4 eller lys9 (H3K4/K9), er avgjørende for dekommisjoneringsforsterkere under differensiering av musembryonale stamceller (ESC). LSD1 opptar forsterkere av aktive gener som er kritiske for kontroll av Tilstanden Til ESCs. LSD1 er imidlertid ikke avgjørende for opprettholdelsen AV ESC-identitet. I stedet klarer Ikke Esc-er som mangler LSD1-aktivitet å differensiere fullt ut, og ESC-spesifikke forsterkere unnlater å gjennomgå histondemetyleringshendelsene forbundet med differensiering. Ved aktive forsterkere er LSD1 en komponent I NuRD-komplekset (nukleosom remodeling og histon deacetylase), som inneholder ytterligere underenheter som er nødvendige for ESC-differensiering. Whyte et al. (2012) foreslo AT lsd1-NuRD-komplekse dekommisjoner forsterker pluripotency-programmet under differensiering, noe som er avgjørende for fullstendig nedleggelse AV ESC-genuttrykksprogrammet og overgangen til nye celletilstander.

Shao et al. (2014) undersøkte endringene Av H3K4me og dets nøkkelregulatorer i museocytter og preimplantasjonsembryoer. De observerte økte nivåer Av H3K4me2 Og H3K4me3 ved 1-til 2-celletrinnene, som tilsvarer perioden med embryonal genomaktivering. H3K4me2-nivået ble dramatisk redusert ved 4-celletrinnet og holdt seg lavt til blastocyststadiet. I motsetning til Dette ble h3k4me3-nivået forbigående redusert i 4-cellede embryoer, men økte jevnt til topp i blastocystene. Kvantitative sanntids PCR-og immunfluorescensanalyser viste at det høye nivået Av H3K4me2 under embryonal genomaktivering sammenfalt med topputtrykk av dets metyltransferase, Ash2l (604782) og en samtidig reduksjon i demetylaser, Kdm5b (605393) Og Kdm1a. H3K4me3 korrelert med uttrykk for dets metyltransferase, Kmt2b (606834) og demetylase, kdm5a (180202). Shao et al. (2014) foreslått at disse enzymene funksjon i embryonale genom aktivering og første avstamning segregering i preimplantation mus embryoer.

Ved bruk av en kromatinimmunoprecipitasjons-sekvenseringsanalyse, Gao et al. (2020) viste AT LSD1 interagerte MED FOXA1 (602294) og aktive forsterkermerker i humane prostatakreftceller, og AT lsd1-hemming forstyrret global FOXA1-kromatinbinding. LSD1 positivt regulert FOXA1 kromatinbinding ved demetylering K270 AV FOXA1. GJENNOM denne mekanismen opprettholdt LSD1 enhancer tilgjengelighet TIL AR og regulert ar kromatinbinding og transkripsjonell utgang. Lsd1-hemmere undertrykker xenograft-tumorvekst i kastrerte mus ved å blokkere Foxa1 K270-demetylering. Videre analyse antydet at effekten Av Lsd1-hemmere på tumorsuppresjon korrelerte med ekspresjonsnivåer Av Foxa1 og At Lsd1-hemmere virket i synergi med Ar-antagonistbehandling.

ved strålingshybrid analyse, Nagase Et al. (1998) kartlagt aof2-genet til kromosom 1.

Gross (2014) kartla kdm1a-genet til kromosom 1p36.12 basert på en justering AV kdm1a-sekvensen (GenBank BC048134) med den genomiske sekvensen (GRCh37).

en rapport av Nunez et al. (2008) indikerer at 3-dimensjonale motoravhengige interchromosomale interaksjoner som involverer LSD1 er nødvendig for å oppnå forbedret transkripsjon av spesifikke østrogenreseptormålgener ble trukket tilbake.

Tunovic et al. (2014) rapporterte en pasient med utviklingsforsinkelse og karakteristiske ansiktsegenskaper (CPRF; 616728) som hadde en heterozygot missense-mutasjon I kdm1a-genet (Y785H; 609132.0001). Denne pasienten hadde også en in-frame 3-nukleotid delesjon I ANKRD11-genet, mutasjoner som forårsaker KBG syndrom (148050), samt en liten duplisering av ukjent betydning. Chong et al. (2016) rapporterte ytterligere 2 pasienter med heterozygote missense-mutasjoner I kdm1a-genet (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Alle 3 pasientene hadde funksjoner som overlappet Med Kabuki syndrom (147920). Ingen av variantene ble funnet i over 71 000 kontrollutvekslinger fra offentlige og interne databaser. Selv Om Tunovic et al. (2014) vurderte mutasjonene i BÅDE ANKRD11 og KDM1A funnet hos pasienten å ha påvirket fenotypen, Chong et al. (2016) vurderte IKKE ANKRD11-mutasjonen patogen, da de fleste mutasjoner I ANKRD11 som resulterer i KBG-syndrom, er rammeskift eller nonsensmutasjoner, OG ANKRD11 er ikke svært konservert og er svært polymorf i den generelle befolkningen. Tunovic et al. (2014) bemerket AT kdm1a-genet er i topp 2% av evolusjonære begrensede gener (dvs. gener som er intolerante mot funksjonell variasjon) (Samocha et al., 2014).