Overlevelse Av pasienter Med KRAS-villtype metastatisk kolorektalkreft er identisk etter sekvensiell behandling med cetuximab og bevacizumab uavhengig av sekvensen – en retrospektiv enkeltsenterstudie

Abstrakt

Mål: For å undersøke total overlevelse hos pasienter med kras-villtype metastatisk kolorektalkreft (mCRC) etter sekvensielt å ha fått både bevacizumab og cetuximab i løpet av behandlingen.

Metoder: Tjueseks mCRC-pasienter som fikk både bevacizumab og cetuximab ved Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital ble retrospektivt analysert. Gruppe a (n = 8) besto av pasienter som fikk bevacizumab først, og gruppe B (n = 18) besto av de som fikk cetuximab først. Objektiv responsrate, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse ble sammenlignet.

Resultater: baseline karakteristika mellom de to gruppene var statistisk like. Den objektive responsen hos pasienter I Gruppe a og b var henholdsvis 62,5% og 66,6% (P = 0,132). Median progresjonsfri overlevelse for pasienter I Gruppe a og B var henholdsvis 13 og 10 måneder (P = 0,798). Median total overlevelse for hele kohorten var henholdsvis 42 måneder, 44 måneder for gruppe a og 39 måneder for gruppe p B ( p = 0,862) pasienter. Pasienter i alderen < 40 år hadde dårligere overlevelse enn de i alderen ≥40 år (22 vs 44 måneder; P = 0,029). Pasienter med synkron metastase hadde dårligere overlevelse enn de med metakronøs metastase (henholdsvis unådde og 36 måneder). I multivariate analyser forblir synkron metastase og alder statistisk signifikant. Hazard ratio for synkron metastase var 4,548, OG HR for pasienter i alderen ≥40 år var 0,237.

Konklusjon: en lengre median overlevelsestid ble observert hos pasienter uavhengig av målrettet behandlingssekvens, noe som garanterer videre utredning.

Innledning

Bevacizumab og cetuximab er to monoklonale antistoffer som er rettet mot henholdsvis vaskulær endotelial vekstfaktor og epidermal vekstfaktorreseptor . Selv om de har forskjellige virkningsmekanismer, brukes begge legemidlene rutinemessig i kombinasjon med førstelinje kjemoterapi for pasienter med metastatisk kolorektal kreft (mCRC) med KRAS wild-type exon 2 svulster . Med disse to antistoffene, samt tre tradisjonelle cytotoksiske stoffer, inkludert fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan, har overlevelsen av pasienter med KRAS wild-type exon 2 mCRC blitt kraftig forbedret, nærmer seg 30 måneder .

Det Er Utført Omfattende studier i fase II-OG III-studier for å studere effekten av å starte behandling med enten bevacizumab eller cetuximab som både førstelinjebehandling og andrelinjebehandling. To fase III head-to-head sammenligninger av bevacizumab og cetuximab studier forsøkte å vurdere effektene, men nådde ikke de samme konklusjonene . EN BRANN-3 rettssaken ble utført Av Heinemann et al . som sammenlignet folinsyre, fluorouracil og irinotekanbasert (FOLFIRI) behandling med cetuximab eller bevacizumab hos KRAS exon 2 villtype pasienter . Selv om andelen pasienter som viste en objektiv respons ikke viste signifikant forskjellige resultater mellom FOLFIRI-cetuximab-og FOLFIRI-bevacizumab-gruppene, ble det observert en lengre total overlevelse i FOLFIRI-cetuximab-gruppen . Forslaget om at cetuximab og bevacizumab er utskiftbare midler i førstelinjesettingen av mCRC støttes imidlertid av RESULTATENE FRA CALGB / SWOG 80405-studien . Disse forsøkene utløste en rekke debatter om hva som forårsaket de ulike resultatene og hvordan man skal veilede klinisk praksis. Selv om disse var studier av høy kvalitet, er ulempen ved begge at andrelinjebehandling, som spiller en stadig viktigere rolle for å forlenge total overlevelse av pasienter med mCRC, ikke var berettiget.

denne studien ble gjennomført for å undersøke total overlevelsestid for pasienter som sekvensielt administreres med både bevacizumab og cetuximab.

Pasienter og metoder

Pasientpopulasjon

Pasienter med KRAS exon 2 villtype mCRC som ble behandlet med palliativ aim og som fikk både cetuximab og bevacizumab sekvensielt ble valgt fra Databasen Til Sun Yat-sen University Gastrointestinal Hospital fra januar 2009 til April 2013 for denne retrospektive studien. Studien ble godkjent Av Medical Ethics Board Of Gastrointestinal Hospital, Sun Yat-sen University. Baseline klinikopatologiske faktorer ble registrert inkludert kjønn, alder, kreft antigen-199 (CA199) nivå, hemoglobinnivå, karsinoembryonisk antigen (CEA) nivå og laktat dehydrogenase nivå.

Kjemoterapiregimer

dublettregimet besto av fluorouracil (5-FU) (inkludert kapecitabin) kombinert med enten oksaliplatin eller irinotekan og var ryggradskjemoterapi. Sammen med denne terapien, 5,0 mg/kg bevacizumab hver annen uke eller 7.5 mg / kg hver tredje uke ble administrert. Dosen for cetuximab var 500 mg/m 2 annenhver uke eller 400 mg / m 2 den første uken og 250 mg/m 2 hver påfølgende uke. Pasienter som brukte bevacizumab før cetuximab ble plassert i gruppe A; de som brukte cetuximab før bevacizumab ble plassert i gruppe b.

KRAS mutasjonsanalyse

primerne for forsterknings – og Sanger-dideoksykjedeterminasjonssekvensering AV KRAS-genet var fremover: 5′-GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ og revers: 5′ – atgttctaatatagtcacattttc-3′ for kodon 12 og 13. Polymerasekjedereaksjon (PCR) ble utført ved bruk av 100 ng genomisk DNA som mal. Hver blanding inneholdt 10 pmol av hver primer. Reaksjonene ble utført i et totalt volum på 31,45 µ .Forsterkningsreaksjonene var som følger: en innledende denatureringssyklus på 95°c i 5 min; 45 sykluser på 94°C i 25 s, 58°C i 25 s, 72@ c i 25 s; og en endelig forlengelsessyklus på 72 hryvnias C i 10 min. PCR-produktene ble deretter renset og utsatt for direkte sekvensering ved hjelp av den automatiske sequencer (ABI-3730 Genetisk Analyse, Applied Biosystems).

Klinisk evaluering og oppfølging

alle pasientene fikk en ct-skanning i brystet, magen og bekkenet ELLER PET / CT-skanning for å samle baseline data og ble revurdert med 1,5-3 måneders intervaller i henhold til kliniske manifestasjoner og legens beslutninger. I tillegg til de ovennevnte testene besto evalueringene av relevant medisinsk historie, fysisk undersøkelse, blodcelletall, blodkjemivurdering, CEA og CA190. RECIST 1.1 kriterier ble brukt for å definere effekt som komplett respons( CR), partiell respons (PR), stabil sykdom (SD) og progresjon av sykdom (PD). Progresjonsfri overlevelse (pfs) ble definert som tiden fra behandlingsdatoen til datoen for sykdomsprogresjon eller død, avhengig av hva som skjedde først. Total overlevelse (OS) ble definert som tiden fra diagnosedato med mCRC til døden.

Statistiske analyser

Statistiske analyser ble utført MED SPSS 17.0. Kategoriske data ble analysert ved Hjelp Av Fishers eksakte tester. Kontinuerlige data ble analysert ved Hjelp Av Student t-testen. Overlevelseskurver ble generert i Henhold Til Kaplan-Meier-metoden, og univariate overlevelsesfordeler ble sammenlignet ved hjelp av log-rank-testen. Hazard ratio (HRs) og 95% konfidensintervall (CIs) for univariate og multivariate modeller ble beregnet ved Bruk Av cox proporsjonal-hazard regresjon. Alle rapporterte p-verdier er tosidige, Og p-verdier < 0,05 anses som statistisk signifikante.

Resultater

pasientkarakteristika

Tjuefem pasienter, bestående av 9 kvinner og 18 menn, ble rekruttert. Alderen varierte fra 26 til 74 år med en median alder på 48 år. Elleve pasienter hadde mer enn to organer involvert i sykdommen ved den første diagnosen. Åtte pasienter startet behandling med bevacizumab (gruppe a), og 18 begynte med cetuximab (gruppe B). Baseline karakteristika var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene når det gjelder alder, kjønn, differensiering, involverte organer, synkron metastase og CEA nivå (Tabell 1).

Objektiv respons

CR ble sett hos en pasient (12,5%), OG PR ble sett hos fire pasienter (50%) i gruppe a. DET var ingen CR i gruppe B, MEN PR ble sett hos 12 av de 18 (66).6%) pasienter. Det var ingen signifikant forskjell når det gjaldt objektiv respons ( P = 0,132). INGEN PD ble registrert i noen av gruppene.

Progresjonsfri overlevelse

median oppfølgingstid for kohorten var 31 måneder. Alle pasientene opplevde PFS, og det var ingen forskjell i PFS mellom de to gruppene. Median PFS for gruppe a og Gruppe b pasienter var henholdsvis 13,0 (95% KI: 7,5–18,5) og 10,0 (95% KI: 6,5–13,5) (p = 0,798; Figur 1 ).

total overlevelse

Median OS for hele kohorten var 42 måneder (95% KI: 32-51, 99) med 44 måneder (95% KI: 10,7–73.3) i gruppe A og 39 måneder (95% KI: 20,8–57,2) i gruppe B. det var ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene (P = 0,862; Figur 2 ). I motsetning viste undergruppeanalyser at pasienter i alderen ≥40 år hadde signifikant bedre OS enn de i alderen < 40 år, median OS var henholdsvis 44 måneder (95% KI: 34,4–53,6) og 22 måneder (95% KI: 11,7–32,3) (p = 0,029; Figur 3). Pasienter med synkron metastase (median OS: 36 måneder, 95% KI: 19,7–52,3) hadde dårligere overlevelse enn de med metakronøs metastase(median OS ble ikke nådd, P = 0,038; Figur 4). Når alder, differensiering, CEA-nivå, involverte organer og synkron eller ikke-synkron metastase ble analysert ved multivariate analyser, forble synkron metastase og alder signifikant. HR for synkron metastase var 4,548 (95% KI 1:.147-18. 034), OG HR for alder ≥40 år var 0,237 (95% KI: 0,060-0,928).

Diskusjon

Kombinasjoner av kjemoterapiregimer og monoklonale antistoffer har vist sin effekt for å forbedre de kliniske resultatene hos pasienter med mCRC og resulterte i en total overlevelsestid > 30 måneder . Biologiske legemidler kombinert med dublett kjemoterapi regimer har blitt førstevalget for de fleste pasienter, men for KRAS villtype pasienter har behandling som begynner med enten cetuximab eller bevacizumab blitt grundig studert i fase II og III studier, både som første – og andrelinjebehandling. Med forbehold om tumorens KRAS-status, bør det målrettede midlet for å kombinere førstelinje kjemoterapi fortsatt velges basert på pasient – og legevurdering av risiko: nytte-forholdet for cetuximab sammenlignet med bevacizumab hos individuelle pasienter.

statusen for debatten om hvilket stoff som er bedre forblir det samme som for 10 år siden, da både oksaliplatin og irinotekan ble godkjent for mCRC førstelinjebehandling . Kampen mellom oksaliplatin og irinotekan stoppet etter AT GERCOR-studien V308 viste identiske resultater av begge behandlingene. Kort tid etter bygde Grothey et al en modell som viste at en strategi for å gjøre alle aktive stoffer tilgjengelige for pasienter med avansert mCRC ser ut til å være viktigere enn bruk av irinotecan – eller oksaliplatinbasert kombinasjonsbehandling på forhånd . Fra resultatene av vår nåværende studie tror vi at strategien for å gjøre alle aktive stoffer tilgjengelige fortsatt er anvendelig og svært viktig i fem-stofftiden. Når pasienter ble eksponert for fem aktive legemidler, uavhengig av hvilket antistoff (bevacizumab eller cetuximab) ble brukt først, nådde median total overlevelse 42 måneder (95% KI: 32-51. 99). Blant de rapporterte kliniske studiene var kun førstelinjebehandling fokus; ingen andrelinjebehandling ble definert, selv om det er svært viktig for total overlevelse av pasienter med mCRC. RESULTATENE AV STRATEGIC-1-studien, utført AV GERCOR-gruppen der to strategier i stedet for to stoffer sammenlignes, er ennå ikke tilgjengelige.

våre resultater indikerer også at metakronøse metastasepasienter har en signifikant bedre overlevelsesrate enn synkrone metastasepasienter. Median total overlevelse for metakronøse metastasepasienter ble ikke nådd etter siste oppfølging. Resultatet er i samsvar med andre rapporter, men om det er på grunn av prognostiske forskjeller eller forskjeller i kjemosensitivitet, garanterer videre undersøkelse. En annen indikasjon er forskjellen i median total overlevelse mellom pasienter yngre enn 40 år og de i alderen 40 år og eldre. De eldre pasientene hadde en bedre totaloverlevelse på 48 måneder, mens de yngre pasientene hadde en median totaloverlevelse på bare 22 måneder. Det kan skyldes at tumorceller som oppstår fra yngre pasienter har mer aggressive biologiske egenskaper; studier viste imidlertid kontroversielle resultater . Fu et al . fant at pasienter yngre enn alderen 35 år som ble diagnostisert MED CRC hadde en verre prognose på grunn av en høyere andel av avanserte stadium svulster . Når fase-til-fase-analyse ble utført, ble det funnet at unge VOKSNE CRC-pasienter hadde et verre utfall bare hvis de hadde STADIUM IV-svulster . Likevel viste vår studie en ekstremt stor forskjell mellom de to gruppene (22 vs 48 måneder), noe som understreker at yngre pasienter trenger mer effektive behandlinger.

vår nåværende studie er begrenset av å være en retrospektiv analyse med en liten utvalgsstørrelse. Konklusjonene fra denne studien garanterer imidlertid videre undersøkelse.

Bekreftelser

studien ble støttet Av China National Natural Science Foundation (No. 81472249)

interessekonflikt uttalelse : ingen erklært.