hipoteza Knudsona, znana również jako hipoteza two-hit, jest hipotezą, że większość genów supresorowych guza wymaga inaktywacji obu alleli, poprzez mutacje lub wyciszenie epigenetyczne, aby spowodować zmianę fenotypową. Po raz pierwszy został sformułowany przez Alfreda G. Knudsona w 1971 roku i doprowadził pośrednio do identyfikacji genów związanych z rakiem. Za tę pracę Knudson otrzymał w 1998 roku Nagrodę Albert Lasker Clinical Medical Research Award.
Knudson przeprowadził analizę statystyczną przypadków siatkówczaka, guza siatkówki, który występuje zarówno jako choroba dziedziczna, jak i sporadycznie. Zauważył, że dziedziczny siatkówczak występuje w młodszym wieku niż sporadyczna choroba. Ponadto u dzieci z dziedzicznym siatkówczakiem często rozwijał się guz w obu oczach, co sugeruje podstawową predyspozycję.
Knudson zasugerował, że dwa „trafienia” w DNA były konieczne do wywołania raka. U dzieci z wrodzonym siatkówczakiem, pierwsza mutacja, która później została zidentyfikowana jako gen RB1, została odziedziczona, druga nabyta. W nie-dziedzicznym siatkówczaku zamiast dwóch mutacji, lub” uderzeń”, musiał mieć miejsce, zanim guz mógł się rozwinąć, wyjaśniając późniejszy początek.
później stwierdzono, że karcynogeneza (rozwój raka) zależy zarówno od mutacji proto-onkogenów (genów stymulujących proliferację komórek), jak i od inaktywacji genów supresorowych nowotworów, które są genami, które kontrolują proliferację. Hipoteza knudsona odnosi się jednak konkretnie do heterozygotyczności genów supresorowych nowotworów. Wymagana jest inaktywacja obu alleli, ponieważ pojedynczy funkcjonalny Gen supresorowy guza jest zwykle wystarczający. Niektóre geny supresorowe guza okazały się być „zależne od dawki” tak, że hamowanie jednej kopii genu (poprzez genetyczną lub epigenetyczną modyfikację) może zachęcać do złośliwego fenotypu, który jest określany jako haploinsufficiency.
