Bromodomaina i extraterminal (bet) jest domeną białkową, która rozpoznaje acetylowane reszty lizyny, takie jak te na N-końcowych ogonach histonów. Rozpoznanie to jest często warunkiem wstępnym skojarzenia białka z histonem, przebudowy chromatyny i transkrypcji genów. Rola białek BET w regulacji odpowiedzi genów cytokin zapalnych poprzez translację znaków histonowych jest słabo poznana.
biorąc pod uwagę, że stan zapalny APC ma kluczowe znaczenie dla określenia aktywacji komórek T w porównaniu z tolerancją komórek T i że epigenetyczne modyfikacje określonych genów w APC odgrywają kluczową rolę w tym procesie, niedawno ustaliliśmy funkcjonalne konsekwencje hamowania BET w APC.
najpierw oceniliśmy wpływ JQ 1, selektywnego małocząsteczkowego inhibitora BROMODOMENY BET na funkcję APC i jego regulację odpowiedzi limfocytów T CD4+ specyficznej dla antygenu. Leczenie in vitro makrofagów otrzewnowych (pem) lub komórek dendrytycznych pochodzących ze szpiku kostnego (DCS) ze wzrostem stężenia JQ 1 spowodowało zmniejszenie ekspresji i produkcji białek cytokin przeciwzapalnych IL-10 i IL-6 w odpowiedzi na stymulację LPS. W zastosowanym stężeniu JQ 1 nie wpływa na żywotność leczonych APC. Po drugie, analiza ekspresji cząsteczek klasy MHC i cząsteczek Ko-stymulujących ujawniła zmniejszoną ekspresję tolerowanej cząsteczki PDL1 w APCs leczonych JQ 1 w porównaniu do nieleczonych APCs. Po trzecie, oceniliśmy zdolność APC leczonych JQ 1 do prezentowania antygenu poznanego do naiwnych lub tolerancyjnych antygenowo swoistych limfocytów T CD4+. Odkryliśmy, że leczenie pem lub DC za pomocą JQ 1 zwiększyło ich zdolności prezentowania antygenu, prowadząc do skutecznego szczepienia wcześniej nieleczonych limfocytów T CD4+, potwierdzonego zwiększoną produkcją IL-2 i IFN-gamma w odpowiedzi na antygen poznanowy. Co ważniejsze, APC leczonych JQ 1 były w stanie przywrócić reaktywność tolerancyjnych limfocytów T CD4+ wyizolowanych z nosicieli chłoniaka.
razem, odkryliśmy, że APC leczonych bromodomainą specyficzny inhibitor JQ 1 są bardziej zapalne, wykazują niższą ekspresję immunosupresyjnej cząsteczki PDL1 i, co ważniejsze, są zdolne do przywrócenia reaktywności tolerancyjnych komórek T. W związku z tym nasze badania ujawniły nieznany wcześniej efekt immunologiczny inhibitorów BET i poszerzyły ich zakres kliniczny jako obiecujących adiuwantów w immunoterapii nowotworów.
brak istotnych konfliktów interesów do zgłoszenia.
