recenzja medyczna dr C. H. Weaver M. D. Medical Editor 8/1/2020
pacjenci z nawracającym rakiem nerkowokomórkowym mają raka, który postępuje w trakcie leczenia lub nawraca po wcześniejszym leczeniu. Nowotwory nerkowokomórkowe mogą nawracać lokalnie, w okolicy nerek lub w innych częściach ciała, takich jak płuca lub kości. Nawracające nowotwory nerkowokomórkowe są zazwyczaj leczone terapią ogólnoustrojową, a niektóre z nich mogą również korzystać z terapii miejscowej, polegającej na chirurgicznym usunięciu obszarów choroby z przerzutami.
w niektórych przypadkach udział w badaniu klinicznym z wykorzystaniem nowych, innowacyjnych terapii może zapewnić najbardziej obiecujące leczenie. Zabiegi, które mogą być dostępne w ramach badań klinicznych są omówione w sekcji zatytułowanej ” strategie poprawy leczenia.”
terapia systemowa raka nerki
terapia systemowa to każde leczenie skierowane na niszczenie komórek nowotworowych w całym organizmie. Zaawansowane nowotwory nerek, które nie mogą być skutecznie leczone chirurgicznie, mogą być leczone jedynie terapią ogólnoustrojową.
terapie ogólnoustrojowe powszechnie stosowane w leczeniu raka nerkowokomórkowego obejmują:
inhibitory punktów kontrolnych są precyzyjną immunoterapią nowotworową, która wyraźnie poprawiła leczenie raka.
porównawcze badanie kliniczne oceniające inhibitor punktu kontrolnego Opdivo (nivolumab) i Yervoy (ipilimumab) u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym wykazało poprawę przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z Sutent® (sunitynib) (1)
inhibitory punktów kontrolnych są nowatorską, precyzyjną immunoterapią przeciwnowotworową, która pomaga przywrócić układ odpornościowy organizmu w walce z rakiem, uwalniając punkty kontrolne, które rak wykorzystuje do wyłączenia układu odpornościowego. PD-1 i PD-L1 są białkami, które hamują niektóre typy odpowiedzi immunologicznych, umożliwiając komórkom nowotworowym unikanie wykrywania i ataku przez niektóre komórki odpornościowe w organizmie. Inhibitor punktu kontrolnego może blokować szlak PD-1 i PD-L1 i zwiększać zdolność układu odpornościowego do walki z rakiem. Blokując Wiązanie ligandu PD-L1, leki te przywracają zdolność komórek odpornościowych do rozpoznawania i zwalczania komórek raka płuc.
immunoterapia immunoterapia lepsza niż TKI w RCC z czystymi komórkami ze zmienionymi genami DDR
pacjenci z przerzutowym RCC z czystymi komórkami i utratą funkcji w genach naprawy uszkodzeń DNA (DDR) mają lepsze wyniki przeżycia po leczeniu immunoterapią w porównaniu z terapią inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). ATM i CHEK2 były najczęściej zmienianymi genami. (12)
inhibitory punktów kontrolnych w leczeniu raka
- Keytruda® (Pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Tecentriq® (atezolizumab)
precyzyjne leki przeciwnowotworowe: terapia celowana jest taka, która jest przeznaczona do leczenia tylko komórek nowotworowych i zminimalizować uszkodzenia normalnych, zdrowych komórek. Dostępnych jest kilka precyzyjnych leków przeciwnowotworowych do stosowania w leczeniu raka nerkowokomórkowego.
Sutent® (sunitynib): Sutent jest doustnym inhibitorem multitargetowanej kinazy tyrozynowej, skierowanym przeciwko białkom odpowiedzialnym za stymulowanie wzrostu komórek nowotworowych. Dwa badania kliniczne II Fazy wykazały, że około 40% pacjentów z nawracającym rakiem nerkowokomórkowym reaguje na leczenie preparatem Sutent, a u około jednej czwartej pacjentów choroba była stabilna przez trzy miesiące po leczeniu. (2) dodatkowo, badanie III Fazy wykazało, że preparat Sutent jest lepszy od interferonu alfa. (3)
Afinitor® (ewerolimus). Afinitor jest doustną terapią celowaną, która działa poprzez hamowanie białka znanego jako ssaczego celu rapamycyny (mTOR). Białko mTOR odgrywa ważną rolę w wzroście, podziale i metabolizmie komórek nowotworowych.
w badaniu klinicznym II Fazy około 70% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami doświadczyło albo zmniejszenia wykrywalnego raka, albo stabilnej choroby po leczeniu produktem Afinitor®. (4)
Nexavar® (sorafenib): W badaniu klinicznym III Fazy porównywano produkt Nexavar z placebo u ponad 900 pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Leczenie produktem Nexavar znacząco poprawiło czas przeżycia bez progresji choroby (czas przeżycia bez pogorszenia stanu nowotworu). (5) późniejsza analiza tych danych sugerowała również, że produkt Nexavar znacząco poprawił całkowite przeżycie.B zgodnie z wynikami tego badania Nexavar został zatwierdzony przez FDA do stosowania w raku nerkowokomórkowym. (6)
Torisel® (temsyrolimus): Badanie kliniczne, które skłoniło FDA do zatwierdzenia preparatu Torisel, obejmowało 626 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy mieli złe rokowanie i nie byli wcześniej leczeni.7 pacjentów leczono produktem Torisel, interferonem alfa lub skojarzonym produktem Torisel z interferonem alfa (Grupa skojarzona).
- pacjenci leczeni produktem Torisel mieli dłuższy czas przeżycia o prawie 3, 6 miesiąca i znamiennie dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby niż pacjenci leczeni samym interferonem.
- u pacjentów w grupie otrzymującej leczenie skojarzone nie obserwowano istotnej poprawy przeżycia w porównaniu z pacjentami leczonymi samym interferonem.
- u mniej pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej preparatem Torisel niż w grupie leczonej interferonem.
Avastin® (bewacyzumab): Avastin jest ukierunkowaną terapią, która blokuje białko znane jako VEGF. VEGF odgrywa kluczową rolę w rozwoju nowych naczyń krwionośnych. Blokując VEGF, Avastin pozbawia raka składników odżywczych i tlenu oraz hamuje jego wzrost. U pacjentów z przerzutowym rakiem nerki leczenie skojarzone preparatem Avastin i interferonem alfa powoduje dłuższy czas do progresji nowotworu niż leczenie samym interferonem alfa. (8)
Votrient (pazopanib): Votrient jest ukierunkowanym doustnym lekiem znanym jako inhibitor angiogenezy. Lek może pomóc spowolnić lub zapobiec wzrostowi nowych naczyń krwionośnych, co pozbawia raka tlenu i składników odżywczych, których potrzebuje do wzrostu. Dopuszczenie produktu Votrient do zaawansowanego raka nerki było częściowo spowodowane badaniem klinicznym III fazy, które wykazało, że lek opóźnia progresję raka.(9)
immunoterapia: immunoterapia działa poprzez stymulowanie układu odpornościowego do walki z rakiem. Inhibitory punktów kontrolnych są stosunkowo precyzyjną immunoterapią. Proleukina® (interleukina-2) i interferon alfa działają w sposób bardziej ogólny, stymulując układ odpornościowy organizmu.
Proleukina® (interleukina-2): Przed zatwierdzeniem przez FDA nowszych precyzyjnych leków przeciwnowotworowych Proleukina była standardem opieki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Jest zwykle podawany w dużych dawkach jako leczenie szpitalne i historycznie był związany z ciężkimi skutkami ubocznymi. Bezpieczeństwo wysokiej dawki Proleukiny znacznie się poprawiło w ciągu ostatniej dekady.
niestety, długoterminowe wyniki badań klinicznych wskazują, że tylko około 15% pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym wykazuje odpowiedź przeciwnowotworową podczas leczenia Proleukiną w dużych dawkach.10
: Interferon jest naturalnie wytwarzany w organizmie i stymuluje układ odpornościowy. Interferon alfa jest związkiem wytwarzanym w laboratorium, który naśladuje działanie naturalnego interferonu i wykazano, że stymuluje układ odpornościowy do rozpoznawania i niszczenia niektórych typów komórek nowotworowych.
leczenie interferonem w raku nerkowokomórkowym powoduje odpowiedź przeciwnowotworową u mniej niż 15% pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Ponieważ działania niepożądane mogą być ciężkie i nie wykazano poprawy przeżycia, stosowanie samego interferonu w leczeniu raka nerkowokomórkowego pozostaje kontrowersyjne.
chemioterapia raka nerki z przerzutami: chemioterapia to każde leczenie obejmujące stosowanie leków do zabijania komórek nowotworowych. Chemioterapia raka może składać się z pojedynczych leków lub kombinacji leków i mogą być podawane przez żyły lub dostarczane doustnie w postaci pigułki. Nowotwory nerkowokomórkowe były w przeszłości oporne na leczenie chemioterapią; tylko 10-15% pacjentów odczuwa odpowiedź przeciwnowotworową na aktualnie dostępne pojedyncze leki chemioterapeutyczne.
leczenie powikłań kostnych
rak nerkowokomórkowy może rozprzestrzeniać się na kość. Przerzuty do kości mogą powodować ból, utratę kości, zwiększone ryzyko złamań i stan zagrażający życiu charakteryzujący się wysokim poziomem wapnia we krwi, zwany hiperkalcemią.
leki, które mogą być stosowane w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z przerzutami do kości, obejmują bisfosfoniany i Xgeva® (denosumab). Bisfosfoniany, takie jak Zometa® (kwas zoledronowy), działają poprzez hamowanie resorpcji lub rozpadu kości. Xgeva celuje w białko znane jako ligand rangi. Białko to reguluje aktywność osteoklastów (komórek, które rozkładają kości).
aby dowiedzieć się więcej na temat przerzutów do kości i zdrowia kości, przejdź do strony powikłania kostne i rak
strategie poprawy leczenia
opracowanie bardziej skutecznych metod leczenia raka wymaga oceny nowych i innowacyjnych terapii u pacjentów z chorobą nowotworową. Badania kliniczne to badania, które oceniają skuteczność nowych leków lub strategii leczenia. Obszary aktywnych badań mających na celu poprawę leczenia raka nerkowokomórkowego obejmują:
nowe precyzyjne leki przeciwnowotworowe: naukowcy nadal badają nowe ukierunkowane terapie, które mogą jeszcze bardziej poprawić wyniki u osób z zaawansowanym rakiem nerki.
Leczenie Skojarzone: Kombinacje immunoterapii, chemioterapii i precyzyjnych leków przeciwnowotworowych, zwanych schematami, mogą powodować większą odpowiedź przeciwnowotworową i poprawiać wyniki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym niż leczenie za pomocą jakiejkolwiek pojedynczej terapii. Terapia skojarzona może wykorzystać potencjalne synergie leków i nie nakładające się działania niepożądane w celu poprawy korzyści klinicznych. Trwają badania kliniczne oceniające kombinacje w celu ustalenia, czy mogą poprawić wyniki pacjentów w porównaniu ze stosowaniem jakiegokolwiek pojedynczego leku.
szczepionki przeciwko rakowi Nerkowokomórkowemu: Szczepionki składają się z białek, które stymulują układ odpornościowy do niszczenia obcych substancji w organizmie, takich jak bakterie. Opracowywane są również szczepionki, które stymulują układ odpornościowy do rozpoznawania komórek nowotworowych jako szkodliwych i niszczenia ich. Szczepionki przeciwnowotworowe są zwykle wykonane z białek, które są bardziej obficie obecne na komórkach nowotworowych niż normalne komórki. Do produkcji szczepionki często wykorzystuje się własne komórki nowotworowe pacjenta, co jest jednym z powodów, dla których przygotowanie szczepionek może być trudne. Komórki nowotworowe pacjenta muszą być przetwarzane natychmiast po zabiegu. Dlatego pacjenci i ich chirurdzy muszą przygotować się z wyprzedzeniem, aby upewnić się, że usunięte komórki nowotworowe mogą być prawidłowo traktowane w celu przygotowania szczepionki.
wykazano, że szczepionka złożona z komórek nowotworowych pacjenta poprawia czas przeżycia wolny od progresji choroby w porównaniu do samej operacji chirurgicznej w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym. Prawie trzy czwarte pacjentów leczonych szczepionką przeżyło około sześciu lat lub więcej w porównaniu z 59% pacjentów leczonych wyłącznie chirurgicznie. Badania te są w toku.(11)
- SZACH-MAT-214 badanie oceniające Opdivo w skojarzeniu z Yervoy przerwane wcześnie w celu wykazania ogólnej korzyści przeżycia u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym
- George D, Motzer R,Rini B i in. Jabłczan sunitynibu (SU11248) wykazuje działanie przeciwnowotworowe u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym: zaktualizowane wyniki badań II Fazy. Materiały z corocznego Sympozjum Fundacji chemioterapii w 2005 roku. Nowy Jork, NY. Streszczenie #18.
- Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P i in. Randomizowane badanie III fazy z jabłczanem sunitynibu (SU11248) w porównaniu z interferonem alfa (IFN -?) jako terapia układowa pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym (mrcc). Przedstawione na dorocznym posiedzeniu ASCO w 2006 r. Streszczenie # LBA3 .
- Amato RJ, Jac J, Giessinger s et al. Badanie fazy 2 z dobowym schematem podawania doustnego inhibitora mTOR RAD001 (ewerolimus) u pacjentów z przerzutowym jasnokomórkowym rakiem nerki. Rak . 20.03.2009.
- Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib w zaawansowanym jasnokomórkowym raku nerki. New EnglandJournal Of Medicine. 2007; 356:125-34.
- Bukowski RM, Eisen T, Szczylik C et al. Wyniki końcowe randomizowanego badania III fazy sorafenibu w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym: analiza przeżycia i biomarkera. Przedstawione na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w Chicago w 2007 roku. Streszczenie 5023.
- Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsyrolimus, interferon alfa lub oba te leki stosowane w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym. New England Journal of Medicine. 2007; 356:2271-2281.
- Escudier B, Pluzanska a, Koralewski P et al. Bewacyzumab i interferon alfa-2a w leczeniu przerzutowego raka nerki: badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w Radomiu. Lancet. 2007;370:2103-11.
- Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib w raku nerkowokomórkowym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami: wyniki randomizowanego badania III fazy. Journal of Clinical Oncology. 2010;28:1061-1068.
- Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Wyniki leczenia 255 pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymali wysokie dawki rekombinowanej interleukiny-2. Journal of Clinical Oncology. 1995;13(3):688-696.
- Jocham D, Richter a, Hoffmann L, et al. Adiuwantowa autologiczna szczepionka z komórek nowotworowych nerki i ryzyko progresji nowotworu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym po radykalnej nefrektomii: badanie III fazy, randomizowane, kontrolowane. Lancet. 2004; 363:594-599.
- Ged y, Chaim J, Knezevic A, et al. Zmiany w genach naprawy uszkodzeń DNA (DDR) i wyniki terapii systemowej u 225 pacjentów leczonych immuno-onkologią (IO) w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorem kinazy tyrozynowej (tki) z przerzutowym rakiem jasnokomórkowym nerki (mccRCC) (ang. metastatic clear cell renal cell carcinoma, PTS). Prezentowane na: Sympozjum nowotworów układu moczowo-płciowego 2019; 14-16 lutego 2019; San Francisco, CA. Streszczenie 551.
