mutacja K103n w terapii przeciwretrowirusowej–wcześniej nieleczeni pacjenci z Afryki zakażeni wirusem HIV typ 1

Streszczenie

większość informacji na temat sekwencjonowania genetycznego i wrażliwości na lek ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) pochodzi z badania HIV-1 Podtyp B. na całym świecie większość osób zakażonych wirusem HIV-1 jest zakażonych wirusami niezwiązanymi z Podtyp B. w krajach rozwijających się. Zgłaszamy 3 przypadki nieleczonych wcześniej antyretrowirusowo afrykańskich imigrantów zakażonych szczepami HIV-1 posiadającymi mutację k103n w genie odwrotnej transkryptazy, która nadaje wysoką oporność na wszystkie nonukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

panel International AIDS Society—USA i US Public Health Service Task Force zalecają testowanie niektórych osób pod kątem opornych na lek szczepów HIV-1, aby pokierować wyborem nowych schematów. Należą do nich osoby, u których leczenie nie powiodło się, kobiety w ciąży (w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa z matki na dziecko), osoby z ostrym lub niedawno nabytym zakażeniem HIV-1 przed rozpoczęciem leczenia oraz osoby w regionach, w których czas trwania zakażenia jest niepewny, ale spodziewana częstość występowania oporności na leki wynosi >5%. Jednakże decyzję o zleceniu badań oporności u pacjentów wcześniej nie leczonych przeciwretrowirusowo (ART) z rozpoznanym zakażeniem HIV—1 pozostawiono w gestii lekarza prowadzącego. W obszarach, w których występują znaczne wskaźniki odporności na ART i w przypadkach, w których prawdopodobieństwo przeniesienia wirusa lekoopornego jest wysokie, zaleca się testowanie odporności. Badania odporności na ART nie są rutynowo wykonywane w krajach rozwijających się, jednak istnieją dowody na to, że u pacjentów wcześniej nieleczonych ART w Afryce Subsaharyjskiej istnieją mutacje oporne na leki i wtórne polimorfizmy związane z opornością na leki przeciwretrowirusowe . Opisujemy 3 naiwnych, zakażonych HIV-1 afrykańskich gości i/lub imigrantów z mutacją k103n związaną z nonnucleoside Reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) w genie odwrotnej transkryptazy (RT), którzy byli widziani w ciągu 3 miesięcy w naszym Centrum Medycznym (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Według naszej wiedzy, nie było to wcześniej zgłaszane w Stanach Zjednoczonych.

Pacjentem 1 Była 45-letnia kobieta z Kenii, która wyemigrowała do Stanów Zjednoczonych ∼6 miesięcy przed rozpoznaniem zakażenia HIV-1. Miała nawracające zapalenie sromu i pochwy, które skłoniło ją do badania. Otrzymała diagnozę zakażenia wirusem opryszczki narządów płciowych typu 2, a wyniki testu HIV-1 wykonanego podczas wizyty były pozytywne. Zgłosiła, że miała dwóch dożywotnich partnerów seksualnych, z których obaj nadal mieszkali w Kenii. Zakładano, że heteroseksualny stosunek płciowy był jej drogą zakażenia HIV-1, ponieważ nie zgłosiła historii zażywania iniekcji ani transfuzji krwi. Odmawiała uprzedniego kontaktu ze sztuką. Sekwencjonowanie genetyczne izolatu HIV-1 wykryło mutację k103n, a izolat wirusa grupował się ze szczepem CRF01_AE HIV-1. Na podstawie tych wyników i stanu klinicznego pacjenta 1, rozpoczęto stosowanie schematu oszczędzającego NNRTI tenofowiru, lopinawiru/rytonawiru i lamiwudyny/zydowudyny. U pacjentki 1 wystąpiła odpowiedź na leczenie, a jej ostatnie obciążenie RNA HIV-1 i liczba limfocytów T CD4+, mierzone 1 rok po rozpoczęciu leczenia, wynosiły odpowiednio <50 kopii/mL i 436 komórek/mm3 (tabela 1).

pacjentami 2 i 3 byli odpowiednio 42-letni mężczyzna i 42-letnia żona. Obaj pochodzili również z Kenii i otrzymali diagnozę zakażenia HIV – 1 podczas wakacji w Stanach Zjednoczonych. Pacjentów 2 i 3 oceniano po rozpoznaniu AIDS przez ich młodą córkę podczas hospitalizacji z powodu zapalenia płuc. U pacjenta 2 rozpoznano mięsaka Kaposiego i czynną gruźlicę płuc, natomiast u pacjenta 3 nie stwierdzono objawów. Oboje przez całe życie mieszkali w Kenii i oboje nie byli świadomi swojego statusu zakażenia HIV-1. Obaj zaprzeczyli jakiemukolwiek znanemu kontaktowi ze sztuką. Mutację K103N w genie RT wykryto u obu pacjentów, a Izolaty odzyskano od każdego pacjenta zgrupowanego z wirusem podtypu a (Tabela 2 i fig.1). U obu pacjentów rozpoczęto leczenie oszczędzającym NNRTI tenofowirem, lopinawirem/rytonawirem oraz lamiwudyną/zydowudyną i uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie (tabela 1).

dyskusja. Wśród 4 klas leków przeciwretrowirusowych częstość występowania oporności na leki u pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo jest często najwyższa w przypadku NNRTI . W Stanach Zjednoczonych w niektórych populacjach zaobserwowano odsetek pierwotnej oporności na NNRTI wynoszący 16%. U 33% pacjentów poddanych monoterapii newirapiną w badaniu w USA wystąpiła mutacja K103N . Pojedyncza dawka newirapiny (200 mg) w zapobieganiu przenoszeniu wirusa HIV-1 z matki na dziecko jest coraz częściej stosowana w wielu częściach Afryki i była związana z rozwojem oporności na NNRTI, w tym spowodowanej mutacją K103N . Sugerowano, że u kobiet w ciąży otrzymujących pojedynczą dawkę newirapiny, lek ten szybko hamuje szczepy wrażliwe na ART, umożliwiając selekcję podstawowych, lekoopornych szczepów HIV-1 . Może to być ułatwione przez wysokie miano wirusa i małą liczbę limfocytów T CD4+, jak również przez długi okres półtrwania newirapiny. Mutacja K103N jest główną mutacją oporności obserwowaną w przypadku NNRTI i nadaje oporność na wszystkie leki z tej klasy . Chociaż pierwotnie zidentyfikowano go u afrykańskich pacjentów narażonych na ART, według naszej wiedzy, ta mutacja oporności nie została wcześniej zgłoszona u afrykańskich pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni ART w Stanach Zjednoczonych.

istnieje kilka możliwych wyjaśnień dla wykrycia mutacji K103N u pacjentów nieleczonych wcześniej ARV. Zgłaszano zmiany genetyczne w genie HIV-1 pol bez ekspozycji na ART w pozycjach związanych z opornością na leki . Dobrze scharakteryzowane pierwotne mutacje w pozycjach oporności na leki są wybierane w wirusach pod ciśnieniem leku, ale zidentyfikowano również mniej scharakteryzowane wtórne podstawienia aminokwasów, które pojawiają się podczas terapii lekowej . Niektóre z nich są polimorfizmami (tj. występują u >1% izolatów od nieleczonych pacjentów) i nie są tak silnie związane z opornością na leki. Warianty te mogą istnieć jako dominujące lub mniejszościowe populacje wirusowe przed wprowadzeniem sztuki, ale mogą one również pojawić się podczas terapii i mogą przyczynić się do niepowodzenia leczenia .

większość naszej wiedzy na temat oporności na leki w HIV-1 pochodzi z badań nad podtypem B, podczas gdy większość ludzi w Afryce zakażonych HIV-1 jest zakażonych podtypami innych niż B ; różnica między genem env podtypów innych niż B A genem podtypu B wynosi ∼30% . Pojawiają się DANE, że chociaż szczepy HIV—1 niezwiązane z podtypem B w dużej mierze wykazują mutacje oporności na leki już rozpoznane w podtypie B, istnieją unikalne polimorfizmy niezwiązane z podtypem B-niektóre z nich występują w pozycjach oporności na leki-i mogą wpływać na potencjalną terapię przeciwretrowirusową .

mogą występować specyficzne dla podtypu mutacje związane z leczeniem, co sugeruje, że szlaki oporności na leki mogą się różnić w zależności od podtypu. W badaniu HIV-1 podtypu C w Botswanie, Bollyky i wsp. wykazano, że mutacje specyficzne dla podtypu C, o których wcześniej wiadomo, że są związane z opornością na leki w niektórych pozycjach proteazy, stwierdzono u znaczącego odsetka pacjentów nieleczonych wcześniej lekami. To rodzi pytanie o pewne wzorce oporu rozwijające się szybciej w niektórych podtypach innych niż B. W swoich badaniach nad wirusem podtypu C w Etiopii, Loemba et al. zasugerowano również, że może istnieć różnica w szybkości rozwoju oporności w niektórych podtypach innych niż B, która jest ułatwiona przez istniejące wcześniej polimorfizmy. Fakt, że nasi 3 pacjenci byli zakażeni podtypem a lub AE, zwiększa możliwość, że polimorfizm K103N może wystąpić w znacznym stopniu w niektórych populacjach zakażonych HIV—1 innych niż typ B, potencjalnie zagrażając odpowiedzi na leczenie oparte na NNRTI.

nie wiadomo, czy nasi pacjenci byli zakażeni szczepami już opornymi na NNRTIs, czy szczepami z polimorfizmami de novo w pozycjach lekoopornych. Nie byli świadomi swojej ekspozycji na HIV – 1 i nie wiedzieli, kiedy zostali zarażeni. Ze względu na ich poziom supresji immunologicznej (z wykorzystaniem liczby limfocytów T CD4+ jako markera zastępczego), jest prawdopodobne, że zostali zakażeni co najmniej kilka lat temu, a pacjent 3 był zakażony przez >6-8 lat (w oparciu o wiek córki, która otrzymała diagnozę AIDS). Ramy czasowe poprzedzają powszechne stosowanie newirapiny u kobiet w ciąży w Afryce, które rozpoczęło się w przybliżeniu w 1999 roku.

ze względu na zwiększoną emigrację Afrykanów do krajów rozwiniętych, ważne jest, aby pracownicy służby zdrowia na Zachodzie, którzy leczą pacjentów z zakażeniem HIV-1, zauważyli możliwość lekooporności u tych pacjentów, którzy często pochodzą z regionów ubogich w zasoby, z ograniczonym dostępem do terapii przeciwretrowirusowej. Nasze doświadczenie podkreśla potencjalną rolę testów oporności przed użyciem sztuki, która zawiera NNRTI i potencjalnie leki z innych klas, nawet dla pacjentów z regionów, w których zastosowanie sztuki jest niewielkie lub nie ma żadnego zastosowania. Chociaż status oporności genotypowej niekoniecznie koreluje z odpowiedzią kliniczną na terapię, takie informacje mogą stać się coraz ważniejsze wraz z dalszym wprowadzaniem i administrowaniem sztuką w krajach rozwijających się oraz z emigracją i podróżami osób zakażonych HIV-1 do krajów rozwiniętych. U wszystkich 3 pacjentów opisanych w tym artykule, identyfikacja wyjściowego wzorca oporności miała wpływ na wybór początkowego leczenia i prawdopodobnie przyczyniła się do skutecznego zahamowania wiremii.

podziękowania

Dziękujemy Davidowi Katzensteinowi, Wydziałowi chorób zakaźnych Uniwersytetu Stanforda i Centrum Badań nad AIDS (Palo Alto, CA) za jego cenną pomoc.

Wszyscy autorzy: bez konfliktu.