Tryptofan er en essensiell aminosyre som brukes til å bygge protein og er en biosyntetisk forløper til mange neurologisk aktive forbindelser. Det er trolig mest kjent som utgangspunkt for biosyntese av serotonin og melatonin. Mens genereringen av disse to forbindelsene kan ha fått mest oppmerksomhet tidligere, har en mindre kjent vei for tryptofanmetabolisme, kynureninveien, nylig sett stadig økende forskningsaktivitet. Betydningen av kynureninveien, som står for katabolismen av ~99% av inntatt tryptofan som ikke ble brukt til proteinsyntese, ble opprinnelig tilskrevet sin rolle i biogenesen av nikotinamid-adenindinukleotid (NAD), men tilsynelatende koblinger med nevrodegenerative sykdommer, tumorproliferasjon, betennelse og depresjon driver for tiden studiet av kynureninveien.
kynureninveien ble først oppdaget i 1853 gjennom deteksjonen utskilte produkter fra dyr matet tryptofan. I det påfølgende århundret ble mye arbeid utført for å etablere de kjemiske transformasjonene, involverte enzymer og mulige sykdomsrelasjoner av kynureninbanen. På 1960-tallet ble komponentenzymer av kynureninbanen fullstendig belyst gjennom det mektige arbeidet med å ekstrahere hvert komponentenzym fra pattedyrvev, og bestemme deres tilsvarende aktiviteter .
da koblingen mellom kynureninveien og alvorlig depressiv lidelse ble tydeligere, ble serotoninhypotesen foreslått at ved aktivering ville kynureninveien avlede tilgjengelig tryptofan vekk fra serotoninproduksjon mot ytterligere katabolisme . Selv om korrelasjonen mellom kynureninveiaktivitet og betennelse er bekreftet i mange tilfeller, har serotoninhypotesen ikke overlevd i sin opprinnelige form. Det ble vist at kynureninaktivering via interferon-α (IFN-α) ikke signifikant reduserte tryptofankonsentrasjonen i cerebrospinalvæske, selv om det førte til betennelse ved å øke konsentrasjonene av kynureninmetabolitter, nemlig kynurenin, kynureninsyre og kinolinsyre (QUIN) i cerebrospinalvæske . Inflammasjon forårsaket av kynureninaktivering har også vært involvert i behandlingsresistensen hos noen pasienter som lider av depresjon, så vel som hos pasienter som gjennomgår kjemoterapi .
takket være moderne molekylærbiologiske metoder , samt oppdagelsen av analoge kynureninveier i bakteriearter, har de enkelte enzymer av kynureninveien nylig blitt studert på molekylært nivå. Det første og hastighetsbegrensende trinnet i kynureninveien er laget av tryptofan 2,3-dioksygenase (TDO) eller indoleamin 2,3-dioksygenase (IDO). Disse hemeavhengige enzymene setter inn molekylært oksygen over 2-3-bindingen av indoldelen av tryptofan og var tidligere kjent som tryptofanpyrrolase. TDO er en homotetramer med stiv substratselektivitet som hovedsakelig finnes i levervev, MENS IDO er en monomer med mye mer avslappet spesifisitet som finnes i de fleste vev. SPESIELT er IDO i økende grad anerkjent som en sammenheng mellom immunsystemet og kynureninveien, da DEN aktiveres av cytokiner og ser ut til å ha noen antiinflammatoriske effekter. Det er også implisert i tumorsuppressive evner av interferon-γ . Fra et mekanistisk enzymologisk synspunkt er disse enzymene unike, da de er de eneste kjente dioksygenaser som benytter en heme protesegruppe som en kofaktor. VIDERE ER IDO det eneste enzymet, annet enn superoksiddismutase, som kan utnytte superoksid som substrat, noe som impliserer det i oksidativt stressrespons.
produktet AV den TDO / IDO-katalyserte reaksjonen, N-formylkynurenin, hydrolyseres deretter til kynurenin. Avhengig av vevstypen fortsetter kynurenin enten nedover sin vei mot trikarboksylsyresyklusen eller transformeres til kynureninsyre i henholdsvis mikroglialceller eller astrocytter . Kynurenin og dets umiddelbare metabolitter ser ikke ut til noen direkte effekter på nevroner; men de har ulike pro – og antioksidantaktiviteter. Alternativt motvirker kynureninsyre kompetitivt glutamatreseptorer og hemmer ikke-kompetitivt den nikotiniske acetylkolinreseptoren som ikke er konkurransedyktig .
Videre nedover kynureninveien, brukes en andre dioksygenase, 3-hydroksyantranilsyredioksygenase (HAO), for å åpne den gjenværende aromatiske ringen som en gang tilhørte tryptofan. HAO ER EN TYPE III, ikke-heme, jernavhengig, ekstradiol dioksygenase . SELV om DET ikke er så unikt SOM TDO/IDO, HAR HAO fortsatt interessante funksjoner. Spesielt Inneholder HAOs fra bakterielle kilder ofte et ekstra, rubredoksinlignende metallbindende domene som ikke er nødvendig for katalyse. Dette domenet er ikke funnet I HAOs fra dyrekilder, og etterlater spørsmålet om funksjonen og betydningen av et slikt ekstra metallbindende domene. HAO spalter ringen av 3-hydroksyantranilsyre, en kjent friradikalgenerator, for å lage α-amino-β-karboksymukonat-semialdehyd, en forbindelse som ikke-enzymatisk henfaller til nad-forløperen, kinolinsyre (QUIN). Den fornyede interessen for kynureninveien skyldes i stor grad oppdagelsen av AT QUIN selektivt kan aktivere n-metyl-D-aspartat (NMDA) reseptorer . Selv om DE basale nivåene AV KVIN ikke er slik at de i betydelig grad kan opphisse NMDA-reseptorer, kan aktivering av kynureninbanen føre til farlige KVINNIVÅER, som er forbundet med mange nevrologiske sykdommer: Alzheimers sykdom, angst, depresjon, epilepsi, humant immunsviktvirus-assosierte nevrokognitive lidelser og Huntingtons sykdom . Genereringen AV QUIN antas å være hovedforbindelsen mellom kynureninveien og inflammatorisk respons .
det neste enzymet i kynureninveien utviser ikke bare unik kjemi, men det er også det viktigste forgreningspunktet mellom en ikke-enzymatisk dannelse AV den excitotoksiske nad-forløperen, QUIN og videre metabolisme. Dette enzymet er α – amino-β-karboksymukonat-ε-semialdehyddekarboksylase (ACMSD), den eneste kjente metallavhengige, oksygenuavhengig dekarboksylase. Røntgenkrystallstrukturen til dette enzymet ble nylig løst, og biokjemisk arbeid har vist en potensiell mekanisme for å regulere aktiviteten til dette enzymet. Det ble vist at bare homo-dimer-formen AV ACMSD er i stand TIL å katalysere dekarboksylering av substratet, og åpner døren for muligheten for at modulering av DEN kvaternære strukturen AV ACMSD kan være den dominerende reguleringsmekanismen for dette enzymet . ET annet interessant trekk VED ACMSD er at både substratet og dets produkt er ustabile og vil gjennomgå elektrosykliseringer til HENHOLDSVIS KVIN og pikolinsyre. Selv om det er et vell av studier som viser de skadelige effektene av kinolinsyre, er litteraturen om pikolinsyre mye mer sparsom, og ingen konsensus er ennå nådd med hensyn til dens fysiologiske roller og effekter . Det ser ut til å representere en metabolsk blindvei for kynureninveien, da den utskilles.
i hvert fall i in vitro-studiene er substratet TIL ACMSD en størrelsesorden mer stabil enn dets produkt , noe som bringer opp det naturlige spørsmålet om hvordan satsene for disse to ikke-enzymatiske forfallsreaksjonene styres i cellen. Svar på dette spørsmålet vil kreve detaljert kunnskap om den enzymatiske mekanismen TIL HAO, ACMSD og det neste enzymet i veien, α-aminomuconate-ε-semialdehyd dehydrogenase (AMSDH). STRUKTUREN OG mekanismen TIL ACMSD er relativt godt studert, og strukturen TIL HAO er definert . Imidlertid var lite kjent om dette tredje enzymet, som antagelig styrer partisjoneringen mellom videre metabolisme og pikolinsyreformasjon, inntil ganske nylig, da krystallstrukturen ble løst, og katalytisk mekanisme foreslått . AMSDH er medlem av aldehyd dehydrogenase superfamily og det første energihøstingstrinnet i kynureninbanen, oksiderer sitt semialdehydsubstrat samtidig som nad reduseres.
for å oppsummere, produserer den primære metabolske ruten for tryptofankatabolisme hos pattedyr nevroaktive forbindelser, hvorav en, kinolinsyre, er både biosyntetisk forløper TIL nad-produksjon og EN AGONIST AV NMDA-reseptorer. Forhøyede konsentrasjoner av kinolinsyre i cerebrospinalvæsker er sett ved flere nevrodegenerative sykdommer, og injeksjon av eksogen kinolinsyre kan forårsake nevrodegenerasjon hos mus. Kynureninbanen kan stimuleres i hjernen ved BEHANDLING MED IFN-α. Disse funnene peker på produksjon av kinolinsyre ved kynureninveien som en medvirkende faktor til nevrodegenerative sykdommer som er forbundet med betennelse.
til slutt er kynureninveien den viktigste ruten for tryptofankatabolisme i pattedyrceller, og mange av mellomprodukter og produkter av denne banen er involvert i mange nevrologiske sykdommer. Som sådan er kynureninveien et modent mål for narkotikaoppdagelse, spesielt siden så lite er kjent med reguleringen. Kynureninveien har også en viss forbindelse til tumorvekst og proliferasjon gjennom ET AV dets initierende enzymer, IDO, og DET ER IDO-hemmere som for tiden er i fase II kliniske studier . I de senere år har kynureninveien fått økt oppmerksomhet fra klinikere, biologer og biokjemikere da den medisinske relevansen ble tydeligere. Selv med den fornyede innsatsen er det fortsatt mangel på forståelse for hvordan produksjonen av uten tvil DEN mest skadelige metabolitten, QUIN, styres, og arbeid må gjøres for å målrette produksjonen terapeutisk. Det er et aktuelt behov for undersøkelser av mekanismene der kynureninveien reguleres, spesielt enzymer involvert i KINDANNELSE.
