Pesquisa no Polyak laboratório é dedicado à análise molecular do câncer de mama humano.
nosso objetivo é identificar diferenças entre o tecido mamário normal e canceroso, determinar suas consequências e usar essas informações para melhorar o manejo clínico de pacientes com câncer de mama. As três principais áreas de nossos interesses são: (1) como para prever com precisão o risco de câncer de mama e prevenir o câncer de mama a iniciação ou progressão da in situ para doença invasiva, (2) entender melhor os drivers de tumor de evolução, com especial ênfase na progressão metastática terapêuticas e de resistência, e (3) da novela alvos terapêuticos no câncer de mama com enfoque especial no “mau” cânceres, como câncer de mama triplo negativo e câncer de mama inflamatório. Todos os nossos estudos começam com a análise de amostras de pacientes com câncer de mama (ou mulheres saudáveis normais para os estudos de risco), formulam hipóteses com base em nossas observações, usam modelos experimentais para testá-las e, em seguida, traduzem nossos achados em cuidados clínicos.
destaques do nosso estudo de risco e prevenção de câncer de mama: o maior impacto na morbidade e mortalidade associadas ao câncer de mama será alcançado com duas ferramentas. A primeira ferramenta é um teste que prevê com precisão o risco de um indivíduo desenvolver câncer de mama. Isso nos permitirá identificar quem precisa de ação preventiva e quem não precisa. Em segundo lugar, é descobrir o melhor agente de prevenção que será universalmente eficaz. Sabemos que herdar genes BRCA1 e BRCA2 mutados confere um alto risco de câncer de mama, e a estratégia de prevenção mais eficaz Atualmente disponível é a ooforectomia profilática e mastectomia. Outros determinantes significativos do risco de câncer de mama são história reprodutiva e densidade mamográfica. Dados epidemiológicos sugerem que a gravidez induz efeitos duradouros na mama normal, exceto em portadores de mutação BRCA1 e BRCA2, onde a gravidez não diminui o risco de câncer de mama.
quais células precisam ser eliminadas na mama para reduzir o risco? Vários estudos mostraram que as células progenitoras epiteliais da mama são provavelmente a” célula de origem ” do câncer de mama. É lógico, então, que eliminá-los abolirá o desenvolvimento do tumor. Em trabalhos recentes, analisamos e caracterizamos vários tipos de células de tecidos mamários normais de mulheres nulíparas e parosas, incluindo Portadores de mutação BRCA1 e BRCA2. Detectamos as diferenças mais significativas nos progenitores epiteliais da mama e descobrimos que a frequência dessas células é maior em mulheres com maior risco de câncer de mama. Também identificamos as principais vias de sinalização importantes para sua proliferação e mostramos que, modulando a atividade dessas vias, podemos diminuir a frequência das células progenitoras, reduzindo potencialmente o risco de câncer de mama. Propomos que os marcadores progenitores identificados possam ser usados para predição de risco de câncer de mama e que o esgotamento desses progenitores diminuirá o risco de câncer de mama. Estamos realizando esses estudos em grandes coortes em mulheres e em modelos de roedores de câncer de mama (prevenção) com planos imediatos para traduzir nossas descobertas para mulheres de alto risco, pois os medicamentos usados para esgotar esses progenitores já estão em ensaios clínicos para Tratamento do câncer.
destaques de nossos estudos de heterogeneidade do câncer: com raras exceções, acredita-se que os tumores se originem de uma única célula. No entanto, no momento do diagnóstico, a maioria dos tumores humanos exibe uma heterogeneidade surpreendente em muitas características estruturais e fisiológicas, como tamanho Celular, forma, propensão metastática e sensibilidade à terapia. Essa diversidade dentro dos tumores (intratumor) complica o estudo e o tratamento do câncer porque pequenas amostras de tumor podem não ser representativas de todo o tumor e porque um tratamento que visa uma população de células tumorais pode não afetar outra, levando a uma resposta clínica deficiente. Do lado positivo, a diversidade intratumoral é um tipo de “espelho” para um câncer específico do qual podemos aprender seu passado e prever seu futuro.
até recentemente, a pesquisa convencional sobre o câncer tem se concentrado na identificação e no direcionamento terapêutico de alterações genéticas “impulsionadoras do câncer”. No entanto, o sequenciamento recente em larga escala de genomas de câncer de mama tem sido decepcionante e identificou relativamente poucas mutações recorrentes que poderiam ser exploradas para terapia. Além disso, a maioria das mutações foi detectada apenas em um subconjunto de tumores e em baixa frequência, dificultando a determinação de sua relevância na tumorigênese. O desfecho desses estudos de sequenciamento reforçou o já elevado interesse pela heterogeneidade intratumoral. A heterogeneidade intratumoral para traços hereditários é um desafio fundamental no câncer de mama, progressão da doença subjacente e resistência ao tratamento. No entanto, nossa compreensão de seus mecanismos e, como conseqüência, nossa capacidade de controlá-lo permanece limitada. Isso se deve em grande parte ao foco do câncer-gene e células cancerígenas-da pesquisa convencional sobre o câncer e à dependência de modelos experimentais que reproduzem mal esse aspecto-chave da doença humana.
desenvolvemos um modelo de heterogeneidade intratumor clonal (ou seja, grupo de células com ancestralidade comum) no câncer de mama e o utilizamos para avaliar a relevância funcional das interações clonais na progressão metastática. Descobrimos que os tumores policlonais eram comumente metastáticos, embora nenhum dos clones individuais presentes neles mostrasse esse comportamento em tumores monoclonais. Também analisamos amostras de tumor de mama antes e depois da quimioterapia pré-operatória, ou em diferentes estágios de progressão da doença (ou seja, lesões primárias e metastáticas) para o grau de heterogeneidade genética e fenotípica intratumoral no nível de célula única. Descobrimos que tumores com a menor diversidade genética pré-tratamento responderam melhor ao tratamento e que lesões metastáticas à distância apresentaram maior diversidade genética em comparação com tumores primários e metástases linfonodais. Por fim, desenvolvemos modelos matemáticos baseados nesses dados experimentais que podem inferir a evolução dos tumores durante o tratamento. Com base nesses dados preliminares, hipotetizamos que a heterogeneidade intratumoral em si é um motor da disseminação metastática e da resistência terapêutica. Assim, medidas de heterogeneidade intratumoral podem ser usadas para prever o risco de metástase e personalizar a terapia com base nisso. Ao mesmo tempo, a compreensão de como a heterogeneidade dentro dos tumores promove a progressão da doença pode revelar novos alvos terapêuticos e nos permitiria projetar estratégias de tratamento mais eficazes e individualizadas.
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