cercetarea în laboratorul Polyak este dedicată analizei moleculare a cancerului de sân uman.
scopul nostru este de a identifica diferențele dintre țesutul mamar normal și cel canceros, de a determina consecințele acestora și de a utiliza aceste informații pentru a îmbunătăți managementul clinic al pacienților cu cancer de sân. Cele trei domenii principale ale intereselor noastre sunt: (1) Cum să preziceți cu exactitate riscul de cancer de sân și să preveniți inițierea sau progresia cancerului de sân de la in situ la boala invazivă, (2) să înțelegeți mai bine factorii de evoluție a tumorii, cu accent special pe progresia metastatică și rezistența terapeutică și (3) obiective terapeutice noi în cancerul de sân, cu accent special pe cancerele „rele”, cum ar fi cancerul de sân triplu negativ și cancerul de sân inflamator. Toate studiile noastre încep cu analiza probelor de la pacienții cu cancer de sân (sau femei sănătoase normale pentru studiile de risc), formulează ipoteze pe baza observațiilor noastre, utilizează modele experimentale pentru a le testa și apoi traduce înapoi constatările noastre în îngrijirea clinică.
repere din studiul nostru de risc și prevenire a cancerului de sân: cel mai mare impact asupra morbidității și mortalității asociate cancerului de sân va fi obținut cu două instrumente. Primul instrument este un test care prezice cu exactitate riscul unui individ de a dezvolta cancer de sân. Acest lucru ne va permite să identificăm cine are nevoie de acțiuni preventive și cine nu. În al doilea rând, este de a descoperi cel mai bun agent de prevenire care va fi universal eficient. Știm că moștenirea genelor BRCA1 și BRCA2 mutante conferă un risc ridicat de cancer de sân, iar cea mai eficientă strategie de prevenire disponibilă în prezent este ovarectomia profilactică și mastectomia. Alți factori determinanți semnificativi ai riscului de cancer mamar sunt Istoricul reproductiv și densitatea mamografică. Datele epidemiologice sugerează că sarcina induce efecte de lungă durată la sânul normal, cu excepția purtătorilor de mutații BRCA1 și BRCA2, unde sarcina nu scade riscul de cancer mamar.
ce celule trebuie eliminate în sân pentru a reduce riscul? O serie de studii au arătat că celulele progenitoare epiteliale mamare sunt probabil „celula de origine” a cancerului de sân. Este de la sine înțeles că eliminarea lor va elimina dezvoltarea tumorii. În lucrările recente am analizat și caracterizat mai multe tipuri de celule din țesuturile mamare normale ale femeilor nulipare și paroase, inclusiv purtătoare de mutații BRCA1 și BRCA2. Am detectat cele mai semnificative diferențe în progenitorii epiteliali de sân și am constatat că frecvența acestor celule este mai mare la femeile cu risc mai mare de cancer de sân. De asemenea, am identificat căi cheie de semnalizare importante pentru proliferarea lor și am arătat că prin modularea activității acestor căi putem reduce frecvența celulelor progenitoare, reducând astfel riscul de cancer mamar. Propunem ca markerii progenitori identificați să poată fi utilizați pentru predicția riscului de cancer mamar și că epuizarea acestor progenitori va reduce riscul de cancer mamar. Urmărim aceste studii pe cohorte mari la femei și pe modele de rozătoare de cancer de sân (prevenire), cu planuri imediate de a traduce concluziile noastre la femeile cu risc ridicat, deoarece medicamentele utilizate pentru a epuiza acești progenitori sunt deja în studii clinice pentru tratamentul cancerului.
repere din studiile noastre de eterogenitate a cancerului: cu rare excepții, se crede că tumorile provin dintr-o singură celulă. Cu toate acestea, la momentul diagnosticului, majoritatea tumorilor umane prezintă o eterogenitate uimitoare în multe caracteristici structurale și fiziologice, cum ar fi dimensiunea celulelor, forma, înclinația metastatică și sensibilitatea la terapie. Această diversitate în cadrul tumorilor (intratumor) complică studiul și tratamentul cancerului, deoarece probele tumorale mici pot să nu fie reprezentative pentru întreaga tumoare și pentru că un tratament care vizează o populație de celule tumorale nu poate afecta alta, ducând la un răspuns clinic slab. Pe partea pozitivă, diversitatea intratumor este un tip de” oglindă ” pentru un anumit cancer din care putem învăța atât trecutul său, cât și să-i prezicem viitorul.
până de curând, cercetarea cancerului de masă s-a concentrat pe identificarea și direcționarea terapeutică a modificărilor genetice „care conduc cancerul”. Cu toate acestea, secvențierea recentă pe scară largă a genomului cancerului de sân a fost dezamăgitoare și a identificat relativ puține mutații recurente care ar putea fi explorate pentru terapie. În plus, majoritatea mutațiilor au fost detectate doar într-un subset de tumori și la o frecvență scăzută, ceea ce face dificilă determinarea relevanței lor în tumorigeneză. Rezultatul acestor studii de secvențiere a întărit interesul deja ridicat pentru eterogenitatea intratumoră. Eterogenitatea intratumoră pentru trăsăturile ereditare este o provocare fundamentală în cancerul de sân, progresia bolii subiacente și rezistența la tratament. Cu toate acestea, înțelegerea mecanismelor sale și, în consecință, capacitatea noastră de a o controla rămâne limitată. Acest lucru se datorează în mare parte cancerului-genei și celulelor canceroase-focalizarea cercetării cancerului de masă și dependența de modele experimentale care reproduc slab acest aspect cheie al bolii umane.
am dezvoltat un model de eterogenitate clonală intratumor (adică grup de celule cu ascendență comună) în cancerul de sân și am utilizat acest lucru pentru a evalua relevanța funcțională a interacțiunilor clonale în progresia metastatică. Am constatat că tumorile policlonale au fost de obicei metastatice, chiar dacă niciuna dintre clonele individuale prezente în ele nu a prezentat acest comportament în tumorile monoclonale. Am analizat, de asemenea, probe de tumori mamare înainte și după chimioterapia preoperatorie sau în diferite stadii de progresie a bolii (adică leziuni primare și metastatice) pentru gradul de eterogenitate genetică și fenotipică intratumoră la nivel unicelular. Am constatat că tumorile cu cea mai mică diversitate genetică pretratament au răspuns cel mai bine la tratament și că leziunile metastatice îndepărtate au avut o diversitate genetică mai mare în comparație cu tumorile primare și metastazele ganglionilor limfatici. În cele din urmă, am dezvoltat modele matematice bazate pe aceste date experimentale care pot deduce evoluția tumorilor în timpul tratamentului. Pe baza acestor date preliminare, presupunem că eterogenitatea intratumoră în sine este un motor al răspândirii metastatice și al rezistenței terapeutice. Astfel, măsurile de eterogenitate intratumoră pot fi utilizate pentru a prezice riscul metastazelor și pentru a personaliza terapia pe baza acestora. În același timp, înțelegerea modului în care eterogenitatea în cadrul tumorilor promovează progresia bolii poate dezvălui noi ținte terapeutice și ne-ar permite să proiectăm strategii de tratament mai eficiente și individualizate.
Feature stories
o singură celulă strălucește o nouă lumină asupra modului în care se dezvoltă cancerele
noua armă împotriva cancerului de sân
prezicerea riscului individual de cancer de sân poate fi posibilă
