K103n-Mutation i Antiretroviral terapi-naiva afrikanska patienter infekterade med HIV typ 1

Abstrakt

det mesta av informationen om genetisk sekvensering och läkemedelskänslighet för humant immunbristvirus typ 1 (HIV-1) härrör från studien av HIV—1-subtyp B. över hela världen är de flesta som är infekterade med HIV-1 infekterade med icke-HIV-virus-subtyp B-virus och lever i utvecklingsländer. Vi rapporterar 3 fall av antiretroviral-naiva afrikanska invandrare infekterade med HIV-1-stammar som har k103n-mutationen i den omvända transkriptasgenen, vilket ger hög resistens mot alla icke-nukleosid-omvända transkriptashämmare.

International AIDS Society—USA panel och US Public Health Service Task Force rekommenderar att testa vissa personer för läkemedelsresistenta stammar av HIV-1 för att styra valet av nya regimer. Dessa inkluderar personer hos vilka behandlingen har misslyckats, gravida kvinnor (för att förhindra överföring från mor till barn), personer med akut eller nyligen förvärvad HIV-1-infektion före behandlingsstart och personer i regioner där infektionens varaktighet är osäker men den förväntade prevalensen av läkemedelsresistens är >5%. Beslutet att beställa resistenstester för annan antiretroviral terapi (ART)—naiva patienter med etablerad HIV-1-infektion har dock överlåtits till den behandlande läkaren. I områden som upplever betydande Art-resistens och i fall där sannolikheten för överföring av läkemedelsresistent virus är hög uppmuntras resistenstestning. ART-resistenstestning utförs inte rutinmässigt i utvecklingsländer, men det finns bevis för att läkemedelsresistenta mutationer och sekundära polymorfier associerade med antiretroviral läkemedelsresistens finns hos ART-naiva patienter i Afrika söder om Sahara . Vi beskriver 3 ART-naiva, HIV-1—infekterade afrikanska besökare och/eller Invandrare med nonnucleoside omvänd transkriptashämmare (NNRTI)-relaterad k103n-mutation i omvänd transkriptas (RT) gen som sågs inom en 3-månadersperiod på vårt medicinska centrum (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Såvitt vi vet har detta inte tidigare rapporterats i USA.

fallrapporter. Patient 1 var en 45-årig kvinna från Kenya som emigrerade till Förenta staterna 6 månader innan han fick en diagnos av HIV-1-infektion. Hon hade en historia av återkommande vulvovaginit som fick henne att söka utvärdering. Hon fick en diagnos av genital herpes simplex virus typ 2-infektion, och resultaten av ett HIV-1-test som utfördes vid besöket var positiva. Hon rapporterade att ha haft 2 livstid sexuella partners, som båda fortfarande bor i Kenya. Heterosexuella samlag antogs vara hennes väg HIV-1 förvärv, eftersom hon rapporterade ingen historia av injektion droganvändning eller blodtransfusioner. Hon förnekade någon tidigare exponering för ART. Genetisk sekvensering av HIV-1-isolatet upptäckte k103n-mutationen och det virala isolatet grupperat med CRF01_AE HIV-1-stam. På grundval av dessa resultat och den kliniska statusen hos patient 1 påbörjades ART med en NNRTI-sparande behandling av tenofovir, lopinavir/ritonavir och lamivudin/zidovudin. Patient 1 svarade på behandlingen och hennes senaste HIV-1 RNA-belastning och CD4+ T-cellantal, mätt 1 år efter behandlingsstart, var <50 kopior/mL respektive 436 celler/mm3 (tabell 1).

patienter 2 och 3 var en 42-årig man respektive hans 42-åriga fru. Båda var också från Kenya och fick diagnoser av HIV-1-infektion under en semester till USA. Patienter 2 och 3 utvärderades efter att deras unga dotter fick en diagnos av AIDS under sjukhusvistelse för lunginflammation. Patient 2 fick diagnoser av Kaposi sarkom och aktiv lungtubberkulos, medan patient 3 var asymptomatisk. De hade båda bott i Kenya hela sitt liv och var båda omedvetna om sin HIV-1-infektionsstatus. De förnekade båda någon känd exponering för konst. K103n-mutationen i RT-genen detekterades för båda patienterna och isolat återhämtade sig från varje patient grupperad med subtyp a-virus (tabell 2 och figur 1). ART med en NNRTI-sparande behandling av tenofovir, lopinavir/ritonavir och lamivudin/zidovudin påbörjades hos båda patienterna, och de svarade bra på behandlingen (tabell 1).

diskussion. Bland de 4 klasserna av antiretrovirala medel är förekomsten av läkemedelsresistens hos antiretrovirala läkemedelsnaiva patienter ofta högst för NNRTI . I USA har andelen primär NNRTI-resistens så hög som 16% observerats i vissa populationer . Trettiotre procent av patienterna som exponerades för monoterapi med nevirapin i en amerikansk studie utvecklade k103n-mutationen . En enstaka dos av nevirapin (200 mg) för förebyggande av överföring av HIV-1 från mor till barn används alltmer i många delar av Afrika och har associerats med utvecklingen av resistens mot NNRTI, inklusive den på grund av k103n-mutationen . Det har föreslagits att, hos gravida kvinnor som får enkeldos nevirapin, hämmar detta läkemedel snabbt ART-mottagliga stammar, vilket möjliggör valet av bakgrundsläkemedelsresistenta HIV-1-stammar . Detta kan underlättas av höga virusbelastningar och låga CD4+ T-cellantal, liksom av den långa halveringstiden för nevirapin. K103n-mutationen är den huvudsakliga resistensmutationen som observerats med NNRTI, och den ger resistens mot alla läkemedel i denna klass . Även om det ursprungligen identifierades hos afrikanska patienter utsatta för konst , så vitt vi vet, har denna resistensmutation inte tidigare rapporterats hos afrikanska, ART-naiva patienter behandlade i USA.

det finns flera möjliga förklaringar för detektering av k103n-mutationen hos ARV-naiva patienter. Genetiska variationer i HIV-1 pol-genen utan exponering för ART i positioner associerade med läkemedelsresistens har rapporterats . Väl karakteriserade primära mutationer i läkemedelsresistenspositioner väljs i virus under läkemedelstryck, men mindre karakteriserade sekundära aminosyrasubstitutioner som uppstår med läkemedelsbehandling har också identifierats . Några av dessa är polymorfismer (dvs de förekommer hos >1% av isolaten från obehandlade patienter) och är inte lika starkt associerade med läkemedelsresistens. Dessa varianter kan existera som dominerande eller minoritetsviruspopulationer före införandet av ART, men de kan vidare uppstå under behandlingen och kan bidra till behandlingssvikt .

det mesta av vår kunskap om läkemedelsresistens i HIV-1 härrör från studier av B-subtypen, medan de flesta människor i Afrika med HIV-1—infektion är infekterade med icke-B-subtyper ; skillnaden mellan env-genen för icke-B-subtyper och den för subtyp B är 30% av den . Det finns nya data som, även om icke-subtyp B HIV-1—stammar i stor utsträckning uppvisar läkemedelsresistensmutationer som redan är erkända i subtyp B, unika icke—subtyp B-polymorfier—av vilka några förekommer i läkemedelsresistenspositioner-existerar och kan påverka potentiell antiretroviral terapi .

det kan finnas vissa subtypunika, behandlingsrelaterade mutationer, vilket tyder på att vägar för läkemedelsresistens kan skilja sig mellan subtyper. I en studie av HIV-1-subtyp C i Botswana, Bollyky et al. visade att mutationer specifika för subtyp C som tidigare var kända för att vara associerade med läkemedelsresistens vid vissa proteaspositioner hittades hos en betydande andel läkemedelsnaiva patienter. Detta väcker frågan om vissa resistensmönster som utvecklas snabbare i vissa icke-B-subtyper . I deras studie av subtyp C-virus i Etiopien, Loemba et al. föreslog också att det kan finnas en skillnad i graden av utveckling av resistens i vissa icke-B-subtyper som underlättas av redan existerande polymorfismer. Det faktum att våra 3-patienter infekterades med subtyp A eller AE ökar möjligheten att en k103n—polymorfism kan förekomma i betydande grad i vissa icke-typ B HIV—1-infekterade populationer, vilket potentiellt äventyrar svaret på NNRTI-baserad ART.

det är inte känt om våra patienter var infekterade med stammar som redan var resistenta mot NNRTI eller med stammar med de novo-polymorfier i läkemedelsresistenta positioner. De var inte medvetna om sin exponering för HIV-1 och visste inte när de smittades. På grund av deras nivå av immunsuppression (med användning av CD4+ T-cellantal som en surrogatmarkör) är det troligt att de smittades för minst flera år sedan och att patient 3 hade smittats i >6-8 år (baserat på hennes dotters ålder, som hade fått diagnosen AIDS). Tidsramen föregår utbredd användning av nevirapin hos gravida kvinnor i Afrika, som började ungefär 1999.

på grund av ökad utvandring av afrikaner till utvecklade länder är det viktigt att vårdpersonal i västvärlden som behandlar patienter med HIV-1-infektion noterar möjligheten till läkemedelsresistens hos dessa patienter, som ofta kommer från resursfattiga regioner med begränsad tillgång till antiretroviral behandling. Vår erfarenhet understryker den potentiella rollen av resistenstestning före användning av ART som innehåller NNRTI och potentiellt läkemedel från andra klasser, även för patienter från regioner där det finns liten eller ingen ART-användning. Även om genotypisk resistensstatus inte nödvändigtvis korrelerar med kliniskt svar på terapi, sådan information kan bli allt viktigare med ytterligare introduktion och administration av ART i utvecklingsländer och med utvandring och resor av HIV-1—infekterade personer till utvecklade länder. För alla 3 av patienterna som beskrivs i denna artikel påverkade identifieringen av baslinjeresistensmönstret valet av initial ART och bidrog sannolikt till den framgångsrika undertryckningen av viremi.

bekräftelser

vi tackar David Katzenstein, Stanford University Division of Infectious Diseases och Center for AIDS Research (Palo Alto, CA), för hans värdefulla hjälp.

intressekonflikt. Alla författare: ingen konflikt.