Knudson-hypotesen, også kjent som to-hit-hypotesen, er hypotesen om at de fleste tumorsuppressorgener krever at begge alleler inaktiveres, enten gjennom mutasjoner eller gjennom epigenetisk silencing, for å forårsake en fenotypisk forandring. Det ble først formulert Av Alfred G. Knudson i 1971 og førte indirekte til identifisering av kreftrelaterte gener. Knudson vant Albert Lasker Clinical Medical Research Award i 1998 for dette arbeidet.
Knudson utførte en statistisk analyse av tilfeller av retinoblastom, en svulst i retina som oppstår både som en arvelig sykdom og sporadisk. Han bemerket at arvelig retinoblastom forekommer i en yngre alder enn den sporadiske sykdommen. I tillegg utviklet barna med arvelig retinoblastom ofte svulsten i begge øynene, noe som tyder på en underliggende predisposisjon.
Knudson foreslo at to» treff » til DNA var nødvendige for å forårsake kreft. Hos barn med arvelig retinoblastom ble den første mutasjonen i DET som senere ble identifisert SOM rb1-genet arvet, den andre ervervet. I ikke-arvet retinoblastom måtte i stedet to mutasjoner, eller «treff», finne sted før en svulst kunne utvikle seg, og forklare senere utbrudd.
det ble senere funnet at karsinogenese (utvikling av kreft) avhenger både av mutasjonen av proto-onkogener (gener som stimulerer celleproliferasjon) og på inaktivering av tumorsuppressorgener, som er gener som holder spredning i sjakk. Knudsons hypotese refererer imidlertid spesifikt til heterozygositeten av tumorsuppressorgener. En inaktivering av begge alleler er nødvendig, da et enkelt funksjonelt tumorsuppressorgen vanligvis er tilstrekkelig. Noen tumorsuppressorgener har vist seg å være «doseavhengige», slik at inhibering av en kopi av genet (enten via genetisk eller epigenetisk modifikasjon) kan oppmuntre til en ondartet fenotype, som kalles haploinsufficiency.
