El río desemboca en el embalse del Lago Ewauna, antes de girar hacia el oeste y pasar la presa Jon C. Boyle. El río entra en California, girando hacia el sur cerca de Hornbrook. El río gira hacia el oeste de nuevo y recibe el río Shasta y el río Scott. Aquí, el río fluye a través de las montañas Klamath.
El río luego toma otra curva hacia el sur cerca de Happy Camp, que fluye a través del Bosque Nacional Klamath y el Bosque Nacional de los Seis Ríos.
Aquí, recibe el Río Salmón. En la ciudad de Weitchpec, el río gira hacia el norte y recibe el río Trinity. Durante el resto de su curso, el río fluye hacia el noroeste y se une al Océano Pacífico cerca de Crescent City.
El río es notable por su paso por la Reserva Indígena Yurok, así como por la ciudad de Klamath. Su estuario está protegido por la Política de Bahías y Estuarios de California.
Se cree que los seres humanos vivían cerca del río Klamath ya hace 7.000 años. Muchas tribus nativas americanas, incluidos los Yurok, los Hupa y los Karuk, dependían del río por su abundante población de salmón. Sin embargo, en 1864, los nativos americanos se vieron obligados a abandonar la tierra y entrar en reservas cercanas.
Además de atraer pescadores con mosca, el río también es popular como lugar de rafting, minería de oro recreativa y kayak. Muchos visitantes vienen a observar el impresionante paisaje y la diversa vida silvestre. Hay muchas reservas de vida silvestre cercanas, incluido el Complejo de Refugios Nacionales de Vida Silvestre Klamath y el Refugio Nacional de Vida Silvestre Lower Klamath.
El río es mejor conocido por la caída de ejecución de «la mitad de libras», trucha arcoíris que un promedio de dos a cuatro libras. Además, el río es conocido por su población de salmón Chinook y trucha arco iris.
