Bromodomain og ekstraterminal (BET) er et proteindomene som gjenkjenner acetylerte lysinrester som de På de n-terminale haler av histoner. Denne erkjennelsen er ofte en forutsetning for protein-histon forening, kromatin remodeling og gentranskripsjon. ROLLEN AV BET proteiner i å regulere responsen av inflammatoriske cytokin gener gjennom oversettelse av histon merker er dårlig forstått.
Gitt at den inflammatoriske statusen TIL APC er kritisk for å bestemme t-celleaktivering versus t-celletoleranse, og at epigenetiske modifikasjoner av spesifikke gener i APC spiller en nøkkelrolle i denne prosessen, bestemte vi nylig de funksjonelle konsekvensene av å hemme BET i Apc.
Først evaluerte vi effekten AV JQ 1, en selektiv LITEN-molekyl BET bromodomain inhibitor PÅ APC funksjon og dens regulering av antigen-spesifikke CD4 + T-celler respons. In vitro-behandling av peritoneale fremkalte makrofager (PEM) eller benmargderiverte dendrittiske celler (DCs) med økende konsentrasjoner AV JQ 1 resulterte i redusert ekspresjon og proteinproduksjon av det antiinflammatoriske cytokinet IL-10 OG IL-6 som respons PÅ lps-stimulering. Ved konsentrasjonen som ble brukt, påvirket JQ 1 ikke levedyktigheten til behandlede Apc-Er. For det andre viste analyse av UTTRYKKET AV MHC-klassemolekyler og co-stimulerende molekyler et redusert uttrykk for det tolerogene PDL1 – molekylet I JQ 1-behandlede Apc-Er sammenlignet med ubehandlede Apc-Er. For det tredje evaluerte vi EVNEN TIL Jq 1-behandlede Apc-er til å presentere kognat antigen til naï eller tolerante antigen-spesifikke CD4 + T-celler. Vi fant at behandling av ENTEN PEM eller DC med JQ 1 forbedret deres antigen-presenterende evner som fører til effektiv priming av naï CD4+ T-celler bekreftet av deres økte produksjon AV IL-2 OG IFN-gamma som respons på kognat antigen. Enda viktigere VAR JQ 1-behandlede Apcer i stand til å gjenopprette responsen til tolerante CD4+ T-celler isolert fra lymfombærende verter.
Sammen har Vi funnet ut at Apc-er behandlet med Bromodomain – spesifikk inhibitor JQ 1 er mer inflammatoriske, viser lavere uttrykk for det immunosuppressive molekylet PDL1 og enda viktigere, er i stand til å gjenopprette responsen til tolerante t-celler. Våre studier har derfor avdekket en tidligere ukjent immunologisk effekt AV BET-hemmere og har utvidet deres kliniske omfang som lovende adjuvanser i kreftimmunterapi.
ingen relevante interessekonflikter å erklære.
