K103N-Mutasjon i Antiretroviral Terapi-Naive Afrikanske Pasienter Infisert Med HIV TYPE 1

Abstract

Det meste av informasjonen om genetisk sekvensering Og medikamentfølsomhet av humant immunsviktvirus type 1 (HIV-1) er avledet fra studien AV HIV—1 subtype B. over Hele Verden er de fleste smittet MED HIV-1 infisert med ikke-virus. – SUBTYPE B-VIRUS og lever i Utviklingsland. Vi rapporterer 3 tilfeller av Antiretrovirale-naive Afrikanske innvandrere infisert MED HIV – 1-stammer som har k103n-mutasjonen i revers transkriptase-genet, som gir høy resistens mot alle ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere.

International AIDS Society—usa panel og US Public Health Service Task Force anbefaler å teste enkelte personer for resistente stammer AV HIV-1 for å veilede valg av nye regimer. Disse inkluderer personer der behandlingen har mislyktes, gravide kvinner (for å forhindre smitte fra mor til barn), personer med akutt ELLER nylig ervervet HIV-1-infeksjon før behandlingsstart, og personer i områder hvor infeksjonens varighet er usikker, men forventet prevalens av legemiddelresistens er > 5%. Beslutningen om å bestille resistenstester for annen antiretroviral behandling (ART)—naive pasienter med etablert HIV-1-infeksjon er imidlertid overlatt til behandlende lege. I områder som opplever betydelige MENGDER ART-resistens og i tilfeller der sannsynligheten for overføring av stoffresistent virus er høy, oppfordres resistenstesting. ART-resistens testing er ikke rutinemessig utført i utviklingsland, men det er bevis for at resistente mutasjoner og sekundære polymorfismer assosiert med antiretroviral legemiddelresistens finnes I ART-naive pasienter i Afrika Sør for Sahara . Vi beskriver 3 ART-naive, HIV-1-infiserte Afrikanske besøkende og / eller innvandrere med nonnucleoside reverstranskriptasehemmere (NNRTI)—relatert k103n-mutasjon i reverstranskriptase (RT) – genet som ble sett innen en 3-måneders periode på vårt medisinske senter (Hennepin County Medical Center; Minneapolis). Så vidt vi vet, dette har ikke tidligere blitt rapportert i Usa.

Saksrapporter. Pasient 1 var en 45 år gammel Kvinne Fra Kenya som emigrerte til Usa ∼6 måneder før de fikk EN DIAGNOSE AV HIV-1-infeksjon. Hun hadde en historie med tilbakevendende vulvovaginitt som ba henne om å søke evaluering. Hun fikk diagnosen genital herpes simplex virus type 2 infeksjon, og resultatene AV EN HIV-1 test utført på besøket var positive. Hun rapporterte å ha hatt 2 levetid seksualpartnere, begge var fortsatt bor i Kenya. Heteroseksuell samleie ble antatt å være HENNES RUTE FOR HIV-1-oppkjøp, fordi hun ikke rapporterte om injeksjonsbruk eller blodtransfusjoner. Hun nektet enhver tidligere eksponering FOR KUNST. Genetisk sekvensering AV HIV – 1-isolatet oppdaget k103n-mutasjonen, og virusisolatet gruppert med CRF01_AE HIV-1-stammen. PÅ grunnlag av disse resultatene og den kliniske statusen til pasient 1, BLE ART med et nnrti-sparende regime av tenofovir, lopinavir/ritonavir og lamivudin/zidovudin påbegynt. Pasient 1 responderte på behandlingen, og hennes siste HIV-1 rna-belastning og CD4+ t-celletall, målt 1 år etter behandlingsstart, var <50 kopier/mL og 436 celler/mm3, henholdsvis (tabell 1).

Pasienter 2 og 3 var henholdsvis en 42 år gammel mann og hans 42 år gamle kone. Begge var også Fra Kenya og fikk diagnoser AV HIV – 1-infeksjon under en ferie til Usa. Pasienter 2 og 3 ble evaluert etter at deres unge datter fikk EN DIAGNOSE AV AIDS under sykehusinnleggelse for lungebetennelse. Pasient 2 fikk diagnoser Av Kaposi sarkom og aktiv lungetuberkulose, mens pasient 3 var asymptomatisk. De hadde begge bodd i Kenya hele livet, og var begge uvitende om SIN HIV-1 infeksjon status. Begge nektet enhver kjent eksponering FOR KUNST. K103N-mutasjonen i RT-genet ble påvist for begge pasientene, og isolater gjenvunnet fra hver pasient gruppert med subtype a-virus (tabell 2 og figur 1). ART med et nnrti-sparende regime av tenofovir, lopinavir/ritonavir og lamivudin/zidovudin ble påbegynt hos begge pasientene, og de responderte godt på behandlingen (tabell 1).

Diskusjon. Blant de 4 klassene av antiretrovirale midler er forekomsten av legemiddelresistens hos antiretrovirale legemiddelnaive pasienter ofte høyest for Nnrti . I Usa har forekomst av primær nnrti-resistens så høy som 16% blitt observert i visse populasjoner . Trettitre prosent av pasientene utsatt for monoterapi med nevirapin i EN amerikansk studie utviklet k103n-mutasjonen . En enkeltdose nevirapin (200 mg) til forebygging av overføring fra MOR til barn AV HIV-1 blir i økende grad brukt i Mange deler Av Afrika og har vært assosiert med utvikling av resistens mot Nnrti, inkludert det på GRUNN AV k103n-mutasjonen . Det har blitt antydet at hos gravide kvinner som får endose nevirapin, hemmer dette stoffet RASKT art-følsomme stammer, slik at valget av bakgrunnsmedisinresistente HIV-1-stammer . Dette kan lettes av høy virusbelastning og lavt CD4 + T-celletall, samt av nevirapins lange halveringstid. K103N-mutasjonen er den viktigste resistensmutasjonen observert Med Nnrti, og den gir resistens mot alle legemidler i denne klassen . Selv om det opprinnelig ble identifisert Hos Afrikanske pasienter utsatt FOR ART , har denne resistensmutasjonen, så vidt vi vet, ikke tidligere blitt rapportert hos Afrikanske, ART-naive pasienter behandlet i Usa.

det er flere mulige forklaringer for påvisning AV k103n-mutasjonen hos ARV-naive pasienter. Genetiske variasjoner I HIV-1 pol-genet uten EKSPONERING FOR ART i stillinger assosiert med legemiddelresistens er rapportert . Godt karakteriserte primære mutasjoner i legemiddelresistensposisjoner er valgt i virus under legemiddeltrykk, men mindre karakteriserte sekundære aminosyresubstitusjoner som oppstår med medisinering er også identifisert . Noen av disse er polymorfismer (dvs. de forekommer hos > 1% av isolatene fra ubehandlede pasienter) og er ikke så sterkt assosiert med legemiddelresistens. Disse variantene kan eksistere som dominerende eller minoritets virale populasjoner før INNFØRINGEN av ART, men de kan ytterligere dukke opp under behandlingen og kan bidra til behandlingssvikt .

Det Meste av vår kunnskap om legemiddelresistens HOS HIV-1 er avledet fra studier Av b-subtype, mens de fleste Mennesker I Afrika med HIV-1-infeksjon er infisert med ikke-b-subtyper ; forskjellen mellom env-genet for ikke-b-subtyper og subtype B er ∼30% . Det er fremvoksende data som, selv om IKKE—SUBTYPE B HIV-1 stammer i stor grad utviser resistensmutasjoner som allerede er anerkjent i subtype B, unike ikke-subtype b polymorfier—hvorav noen forekommer i resistensposisjoner—eksisterer og kan påvirke potensiell antiretroviral behandling .

det kan være noen subtype-unike, behandlingsrelaterte mutasjoner, noe som tyder på at pathways av legemiddelresistens kan variere mellom subtyper. I en studie AV HIV-1 subtype C I Botswana, Bollyky et al. viste at mutasjoner spesifikk for subtype C som tidligere var kjent for å være assosiert med legemiddelresistens ved visse proteaseposisjoner, ble funnet hos en betydelig andel legemiddelnaive pasienter. Dette reiser spørsmålet om visse motstandsmønstre som utvikler seg raskere i visse ikke-B-undertyper . I sin studie av subtype C-virus I Etiopia, Loemba et al. også antydet at det kan være en forskjell i graden av utvikling av resistens i visse ikke – b subtyper som er tilrettelagt av eksisterende polymorfismer. Det faktum at våre 3 pasienter ble infisert med subtype a eller AE øker muligheten FOR AT en k103n polymorfisme kan forekomme i betydelig grad i visse IKKE-TYPE B HIV-1-infiserte populasjoner, potensielt kompromitterende respons PÅ NNRTI-basert ART.

det er ikke kjent om våre pasienter var infisert med stammer som allerede er resistente Mot Nnrti eller med stammer med de novo polymorfismer i legemiddelresistente stillinger. De var ikke klar over deres eksponering FOR HIV-1 og visste ikke når de ble smittet. På grunn av deres nivå av immunsuppresjon (VED BRUK AV CD4+ t-celletall som surrogatmarkør), er det sannsynlig at de ble smittet for minst flere år siden, og at pasient 3 hadde blitt smittet i > 6-8 år (basert på alderen til datteren hennes, som hadde fått EN DIAGNOSE AV AIDS). Tidsrammen forut for utbredt bruk av nevirapin hos gravide kvinner I Afrika, som begynte omtrent i 1999.

på grunn av økt utvandring Av Afrikanere til utviklede land, er det viktig at helsepersonell I Den Vestlige verden som behandler PASIENTER MED HIV-1-infeksjon, legger merke til muligheten for rusmiddelresistens hos disse pasientene, som ofte kommer fra ressursfattige regioner med begrenset tilgang til antiretroviral behandling. Vår erfaring understreker den potensielle rollen som resistenstesting før BRUK AV KUNST som inneholder Nnrti og potensielt legemidler fra andre klasser, selv for pasienter fra regioner der DET er liten ELLER ingen KUNSTBRUK. Selv om genotypisk resistensstatus ikke nødvendigvis korrelerer med klinisk respons på terapi, kan slik informasjon bli stadig viktigere med videre innføring og administrasjon AV ART i utviklingsland og med emigrasjon og reise AV HIV-1-smittede personer til utviklede land. For alle 3 av pasientene som er beskrevet i denne artikkelen, påvirket identifisering av baseline resistensmønsteret valget av innledende ART og bidro sannsynligvis til vellykket undertrykkelse av viremi.

takk

Vi takker David Katzenstein, Stanford University Division Of Infectious Diseases og Center FOR AIDS Research (Palo Alto, CA), For hans verdifulle hjelp.

Interessekonflikt. Alle forfattere: ingen konflikt.