badania w laboratorium Polyak poświęcone są analizie molekularnej raka piersi u ludzi.
naszym celem jest zidentyfikowanie różnic między normalną i nowotworową tkanką piersiową, określenie ich konsekwencji i wykorzystanie tych informacji do poprawy klinicznego postępowania u pacjentów z rakiem piersi. Trzy główne obszary naszych zainteresowań to: (1) Jak dokładnie przewidzieć ryzyko raka piersi i zapobiec inicjacji lub progresji raka piersi Od in situ do choroby inwazyjnej, (2) lepiej zrozumieć czynniki rozwoju nowotworu, ze szczególnym naciskiem na progresję przerzutów i oporność terapeutyczną, oraz (3) nowe cele terapeutyczne w raku piersi ze szczególnym uwzględnieniem „złych” nowotworów, takich jak potrójnie ujemny rak piersi i zapalny rak piersi. Wszystkie nasze badania zaczynają się od analizy próbek od pacjentek z rakiem piersi (lub zdrowych kobiet do badań ryzyka), formułowania hipotez na podstawie naszych obserwacji, używania modeli eksperymentalnych do testowania tych, a następnie przekładania naszych wyników na opiekę kliniczną.
najważniejsze informacje z naszego badania ryzyka i profilaktyki raka piersi: największy wpływ na zachorowalność i śmiertelność związaną z rakiem piersi osiągniemy za pomocą dwóch narzędzi. Pierwszym narzędziem jest test, który dokładnie przewiduje ryzyko zachorowania na raka piersi. Pozwoli nam to określić, kto potrzebuje działań zapobiegawczych, a kto nie. Po drugie, jest znalezienie najlepszego środka do zapobiegania, który będzie powszechnie skuteczny. Wiemy, że dziedziczenie zmutowanych genów BRCA1 i BRCA2 wiąże się z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi, a najskuteczniejszą obecnie dostępną strategią profilaktyczną jest profilaktyczna jajowodorotomia i mastektomia. Inne istotne czynniki ryzyka raka piersi to historia rozrodcza i gęstość mammograficzna. Dane epidemiologiczne sugerują, że ciąża wywołuje długotrwałe skutki w prawidłowej piersi, z wyjątkiem nosicieli mutacji BRCA1 i BRCA2, gdzie ciąża nie zmniejsza ryzyka raka piersi.
jakie komórki należy wyeliminować w piersi, aby zmniejszyć ryzyko? Wiele badań wykazało, że komórki progenitorowe nabłonka piersi są prawdopodobnie „komórką pochodzenia” raka piersi. Wydaje się więc logiczne, że ich wyeliminowanie spowoduje zniesienie rozwoju nowotworu. W ostatnich pracach przeanalizowano i scharakteryzowano wiele typów komórek z prawidłowych tkanek piersi u kobiet nieródkowatych i parous, w tym nosicieli mutacji BRCA1 i BRCA2. Wykryliśmy najistotniejsze różnice w progenitorach nabłonka piersi i stwierdziliśmy, że częstość tych komórek jest wyższa u kobiet z wyższym ryzykiem raka piersi. Zidentyfikowaliśmy również kluczowe szlaki sygnałowe ważne dla ich proliferacji i wykazaliśmy, że modulując aktywność tych szlaków możemy zmniejszyć częstotliwość komórek progenitorowych, a tym samym potencjalnie zmniejszając ryzyko raka piersi. Proponujemy, aby zidentyfikowane markery progenitorowe mogły być wykorzystane do przewidywania ryzyka raka piersi, a wyczerpanie tych markerów progenitorowych zmniejszy ryzyko raka piersi. Prowadzimy te badania w dużych kohortach u kobiet i w modelach raka piersi u gryzoni (profilaktyka) z natychmiastowymi planami przełożenia naszych wyników na kobiety wysokiego ryzyka, ponieważ leki stosowane do uszczuplenia tych progenitorów są już w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka.
najważniejsze informacje z naszych badań nad heterogenicznością raka: z rzadkimi wyjątkami uważa się, że guzy pochodzą z pojedynczej komórki. Jednak w momencie diagnozy większość guzów ludzkich wykazuje zaskakującą niejednorodność w wielu cechach strukturalnych i fizjologicznych, takich jak rozmiar komórki, kształt, skłonność do przerzutów i wrażliwość na terapię. Ta różnorodność w obrębie nowotworów (intratumor) komplikuje badania i leczenie raka, ponieważ małe próbki nowotworu nie mogą być reprezentatywne dla całego guza i ponieważ leczenie, które skierowane jest na jedną populację komórek nowotworowych, nie może wpływać na inny, co prowadzi do słabej odpowiedzi klinicznej. Z pozytywnej strony, różnorodność intratumor jest rodzajem „lustra” dla konkretnego raka, z którego możemy zarówno poznać jego przeszłość, jak i przewidzieć jego przyszłość.
do niedawna główne badania nad rakiem koncentrowały się na identyfikacji i ukierunkowaniu terapeutycznym zmian genetycznych „napędzających raka”. Jednak niedawne sekwencjonowanie genomów raka piersi na dużą skalę było rozczarowujące i zidentyfikowano stosunkowo niewiele powtarzających się mutacji, które można byłoby zbadać w terapii. Ponadto większość mutacji wykryto tylko w podgrupie nowotworów i z niską częstotliwością, co utrudnia określenie ich znaczenia w nowotworach. Wyniki tych badań sekwencjonowania wzmocniły już duże zainteresowanie heterogenicznością intratumorową. Wewnątrznatumorowa heterogeniczność cech dziedzicznych jest podstawowym wyzwaniem w raku piersi, progresji choroby podstawowej i odporności na leczenie. Jednak nasze zrozumienie jego mechanizmów, a co za tym idzie, nasza zdolność do kontrolowania go, pozostaje ograniczona. Wynika to w dużej mierze z faktu, że geny nowotworowe i komórki nowotworowe koncentrują się na głównych badaniach nad rakiem i polegają na modelach eksperymentalnych, które słabo odtwarzają ten kluczowy aspekt choroby ludzkiej.
opracowaliśmy model intratumor klonalnej (tj. grupy komórek o wspólnym pochodzeniu) heterogeniczności w raku piersi i wykorzystaliśmy to do oceny funkcjonalnego znaczenia interakcji klonalnych w progresji przerzutów. Odkryliśmy, że guzy poliklonalne były zwykle przerzutowe, mimo że żaden z pojedynczych klonów w nich obecnych nie wykazywał takiego zachowania w guzach monoklonalnych. Przeanalizowaliśmy również próbki guza piersi przed i po chemioterapii przedoperacyjnej lub na różnych etapach progresji choroby (tj. zmiany pierwotne i przerzutowe) pod kątem stopnia wewnątrznowotworowej heterogeniczności genetycznej i fenotypowej na poziomie pojedynczej komórki. Odkryliśmy, że guzy o najniższej różnorodności genetycznej przed leczeniem najlepiej reagują na leczenie, a odległe zmiany przerzutowe mają większą różnorodność genetyczną w porównaniu z guzami pierwotnymi i przerzutami do węzłów chłonnych. Wreszcie, opracowaliśmy modele matematyczne na podstawie tych danych doświadczalnych, które mogą wnioskować o ewolucji nowotworów podczas leczenia. Opierając się na tych wstępnych danych, stawiamy hipotezę, że heterogeniczność wewnątrznatumorowa sama w sobie jest motorem rozprzestrzeniania się przerzutów i oporności terapeutycznej. Tak więc, miary wewnątrznatumorowej heterogeniczności mogą być wykorzystywane do przewidywania ryzyka przerzutów i do personalizacji terapii opartej na tym. W tym samym czasie, zrozumienie, jak heterogeniczność w guzach Promuje postęp choroby może ujawnić nowe cele terapeutyczne i pozwoli nam zaprojektować bardziej skuteczne i zindywidualizowane strategie leczenia.
historie fabularne
pojedyncza komórka rzuca nowe światło na rozwój nowotworów
nowa broń przeciwko rakowi piersi
Przewidywanie indywidualnego ryzyka raka piersi może być możliwe
